短时运动技能练习期间经皮耳迷走神经刺激驱动皮层可塑性但不改善行为表现

《Journal of Physiology》：Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation during short-term motor practice drives cortical plasticity without behavioural improvement

　　

摘要：经皮耳迷走神经刺激（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation, taVNS）是一种新兴的有前景的非侵入性神经调控技术，可用于增强神经康复；然而其在人体内的作用机制仍不清楚。动物研究表明，运动技能练习期间进行迷走神经刺激（vagus nerve stimulation, VNS）可在任务特异性模式下驱动初级运动皮层（primary motor cortex, M1）的可塑性，但在人类中尚缺乏直接证据。本研究发现，将taVNS与精细运动技能练习配对进行，可在短期训练中选择性增强皮层可塑性，但不提升运动表现。31名健康成人用左手练习双球旋转任务（two-ball rotation task）15分钟，随机接受左侧耳屏（tragus）taVNS或伪刺激（sham stimulation）。研究人员在练习前后评估运动表现、M1代表区（经颅磁刺激映射，transcranial magnetic stimulation mapping）及脊髓兴奋性（F波），并在练习期间监测瞳孔直径。结果显示两组运动表现均有相似程度的提高，而taVNS组的皮层地图扩张（cortical map expansion）显著大于伪刺激组。伪刺激组F波振幅升高，taVNS组则未升高，提示当训练联合taVNS时，练习诱导的可塑性表达相对向皮层回路偏移，表明taVNS可能影响运动可塑性在神经系统中的层级表达。此外，taVNS在练习期间诱发瞳孔扩大，符合去甲肾上腺素能系统（noradrenergic）激活特征。这些发现说明taVNS可在人体促进任务特异性皮层重组，且独立于即时行为改善。通过将taVNS诱导的可塑性与去甲肾上腺素能激活相关联，并揭示皮层与脊髓的不同响应，本研究为taVNS联合运动训练建立神经恢复基础提供了新颖的机制性见解。

论文解读：《短时运动技能练习期间经皮耳迷走神经刺激驱动皮层可塑性但不改善行为表现》

该研究发表于《Journal of Physiology》。目前，增强神经可塑性是促进神经康复和运动技能习得的重要策略。植入式迷走神经刺激（VNS）已被动物实验和卒中患者临床试验证明可增强运动恢复，而经皮耳迷走神经刺激（taVNS）因其非侵入性和安全性受到关注，近期Meta分析显示其对卒中患者有优于其他神经调控技术的疗效。然而，taVNS在人体运动学习中影响感觉运动皮层可塑性的具体机制尚不清楚，且无研究在taVNS配对运动训练后评估初级运动皮层（M1）地图代表区变化，亦未同时考察脊髓运动神经元兴奋性（以F波为指标）及蓝斑-去甲肾上腺素（locus coeruleus-noradrenaline, LC-NA）系统激活（以瞳孔直径为指标）。动物研究显示侵入性VNS在任务依赖方式下诱导M1代表区可塑性，故研究人员假设taVNS联合运动练习可促进运动学习、扩大M1地图并提升脊髓兴奋性，可能通过LC-NA系统介导。为验证此假设，研究人员设计随机单盲伪刺激对照实验，探讨taVNS联合周期性精细运动练习对健康成人行为表现及运动相关神经回路可塑性的影响。

主要关键技术方法

31名健康右利手成人伪随机分为taVNS组（n=16）与伪刺激组（n=15）。采用随机单盲伪刺激对照设计，刺激电极置于左耳耳屏（tragus），taVNS参数为30 Hz、300 μs脉宽、总时长900 s（30个30 s ON/30 s OFF周期），强度设为个体痛阈或低0.5 mA（平均2.37±1.41 mA），伪刺激组电极同位但无电流输出。所有受试者用左手练习两球顺时针旋转任务（two-ball rotation task）15 min（30试次×3组），练习前后进行行为测试（顺时针及逆时针各30 s）、TMS（transcranial magnetic stimulation）M1运动地图绘制（以拇短展肌abductor pollicis brevis, APB为热点，11×11 cm网格，120%静息运动阈值resting motor threshold, RMT，每格点3次单脉冲）获取地图大小（活跃格点数）与地图体积（活跃点MEP峰值均值之和），以及F波测量（正中神经电刺激，1.2倍最大M波强度M-max，F/M比值及F波出现率persistence），练习期间用眼动仪记录瞳孔直径以反映LC-NA激活。TMS每格点3次刺激方案经额外验证实验证实与5次方案具强相关性（r=0.79~0.98）及最小偏倚。统计采用双因素重复测量ANOVA及非参数检验，瞳孔时程数据采用统计参数映射（statistical parametric mapping, SPM1D）。

研究结果

运动表现（Motor performance）

两组顺时针（CW）与逆时针（CCW）旋转次数均较练习前显著增加（时间主效应显著），组间无显著差异，表明taVNS未额外提升短期运动学习成绩。CW旋转不稳定性（周期时长标准差）两组均下降，CCW不稳定性仅taVNS组显著下降。结论：短时taVNS配对练习未增强行为学运动学习，但taVNS组在非练习方向（CCW）稳定性有所改善。

经颅磁刺激绘制的运动代表区（Motor representation by TMS mapping）

TMS地图绘制显示taVNS组APB肌肉地图大小（Δ map size）与地图体积（Δ map volume）增量显著大于伪刺激组（APB map size: p=0.046; map volume: p=0.024; FDI map volume: p=0.012），伪刺激组FDI地图体积轻度减小。结论：taVNS联合运动练习选择性增强了M1对任务相关肌肉的代表区扩张，为首次在人体证明taVNS可增强运动地图可塑性。

F波测量的脊髓兴奋性（Spinal excitability by F-wave measurements）

F波出现率两组均无显著变化。APB肌肉F波振幅（F/M ratio）组×时间交互作用显著（p=0.017），伪刺激组F波振幅显著升高（p<0.05），taVNS组无变化，组间Δ振幅差异显著（p=0.017）。FDI肌肉无组间差异。结论：单纯运动练习引起脊髓α运动神经元池兴奋性适应性升高（脊髓可塑性），而taVNS配对练习抑制此脊髓水平变化，提示taVNS使练习相关可塑性表达向皮层回路相对偏移。

瞳孔扩张（Pupil dilation）

任务期taVNS组较基线显著瞳孔扩张（0.2–2.3 s），伪刺激组无；休息期两组均瞳孔收缩。任务vs休息比较taVNS组全程差异显著，且任务初期瞳孔扩张速度显著快于伪刺激组（0.3–0.47 s）。绝对基线瞳孔直径组间无差异。结论：taVNS在运动练习期间增强LC-NA系统激活，瞳孔扩张为其非侵入性指标。

3次刺激TMS绘图方案验证（Validation of the three-stimulus TMS mapping protocol）

10名受试者比较每格点3次与5次TMS刺激方案，地图大小与体积呈强相关（APB r=0.98, FDI r=0.94~0.96），Bland–Altman分析偏倚近零，一致性界限小。结论：3次刺激方案在本研究条件下可有效替代传统5次方案。

讨论与结论翻译

讨论指出短时taVNS联合练习足以诱导M1代表区扩张但未产生即时行为增益，可能与干预时间短（仅15 min）、连续任务缺乏离散成功信号、任务依赖脊髓而非皮层-小脑可塑性有关；taVNS可能更适用于依赖小脑或皮层可塑性的运动任务。M1地图扩张是taVNS对皮层水平可塑性的直接促进证据。F波结果揭示taVNS改变运动系统可塑性表达的层级——单纯练习引致脊髓适应，taVNS配对使其偏移至皮层。瞳孔结果支持taVNS激活LC-NA系统，可能通过NTS（nucleus of the solitary tract）→LC及基底前脑（basal forebrain, BF）胆碱能系统共同上调BDNF等促成M1重组。仅taVNS组CCW稳定性改善可能反映M1扩大带来的泛化学习。

研究结论：短时精细运动练习期间施加taVNS不增强即刻运动学习表现，但选择性促进初级运动皮层M1代表区扩张且不伴脊髓F波振幅增加；瞳孔动态提示taVNS增强LC-NA系统激活。taVNS可在人体驱动任务特异性皮层重组并影响运动可塑性层级表达，为taVNS作为神经康复辅助手段提供机制依据。