《European Journal of Neuroscience》：Deciphering Freezing of Gait: What Neuropathology Reveals About an Episodic Phenomenon
冻结步态（Freezing of Gait, FoG)是一种发作性、致残性的运动现象，表现为阵发性发作期间尽管试图迈步却无法有效完成步行动作。虽然FoG最常见于帕金森病(Parkinson's disease, PD)，但其可见于累及重叠步态回路的一系列进行性神经退行性和潜在可逆性非神经退行性病变。FoG的发作性特征提示分布式步态网络的短暂性紊乱而非固定结构性损伤，使其神经病理学基础尤其难以界定。本综述系统整合当前关于FoG易化和诱发之结构、神经化学及蛋白病性底物的知识。文中回顾了与FoG相关的主要疾病类别，包括路易体病(Lewy body diseases, LBD)、进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy, PSP)、多系统萎缩(multiple system atrophy, MSA)、皮质基底节变性(corticobasal degeneration, CBD)及嗜银颗粒病(argyrophilic grain disease, AGD)，以及脑血管病和代谢性脑病等非神经退行性病变。混合性和重叠性病理颇为常见。在这些疾病中，不同疾病阶段和时相及其常见组合，与特定神经元和胶质细胞群的选择性易损性相互作用，形成了复杂的病理生理学景观。研究者认为，这种汇聚导致网络易感性增高，即皮质、皮质下和脑干步态节点的累积性损伤逐步降低发作性回路衰竭的阈值。理解这些多层级神经病理学决定因素对于开发靶向治疗策略以稳定步态网络并减轻FoG负担至关重要。
1 引言
冻结步态(FoG)是神经系统疾病中最具致残性和难解性的表现之一。2025年国际冻结步态联盟(International Consortium for Freezing of Gait, ICFOG)将FoG定义为"阵发性发作期间尽管试图迈步却无法有效完成步行动作"。虽然其在晚期PD中的患病率早已得到认识，但FoG在其他疾病中的识别日益增多，每当步态网络的特定节点受到充分损害时即可出现。与固定性运动缺陷不同，FoG随环境触发因素、注意需求、情绪应激和药物状态而波动，提示FoG不仅反映不可逆的结构性破坏，更代表一种易感脑在潜在结构性损伤基础上发生的网络同步性动态崩溃。"步态网络易损性"概念为理解FoG为何呈发作性而非持续性出现提供了理论框架。
从神经病理学角度，这一框架构成了根本性挑战。神经病理学擅长识别固定性结构损伤和蛋白聚集体，但FoG本质上反映的是功能障碍而非永久性损毁。建立因果性神经病理学关联需要区分那些使网络易损化的预处理性损伤与那些仅为伴随性发现的损伤，而这一区分往往并不简单。本综述从两个互补角度审视FoG的神经病理学基础：首先，梳理损害FoG相关脑区的神经退行性和非神经退行性疾病；其次，探讨疾病组合如何通过多神经递质系统的变性导致步态网络衰竭，为发作性步态障碍创造条件。
2 与FoG相关的神经解剖和神经递质系统
有效步态需要皮质执行控制、皮质下运动编程与自动脑干及脊髓节律生成的动态整合。介导这一整合的步态网络在解剖上呈分布式、功能上呈层级性。皮质信号经皮质纹状体和皮质网状通路下行，激活基底节环路、中脑步态区(midbrain locomotor region, MLR)——包括脚桥核(pedunculopontine nucleus, PPN)、楔形核和副楔形核，以及桥延髓网状结构(pontomedullary reticular formation, PMRF)，最终驱动脊髓中枢模式发生器(central pattern generators, CPGs)产生节律性步态输出。功能神经影像学研究揭示，行走激活参与运动计划、执行、感觉整合和视空间加工的分布式皮质区域网络，包括辅助运动区、外侧前运动皮质、内侧初级感觉运动皮质、扣带回、海马旁回、顶上小叶和枕叶皮质。
神经影像学研究显示，FoG源于分布式网络功能障碍而非单一病灶。额叶区域萎缩和代谢低下损害运动计划和执行控制；顶叶和后部皮质改变与视空间加工及导航缺陷相关。皮质下，尾状核、壳核和丘脑出现失神经支配和体积缩小，破坏运动启动和感觉运动中继。脑干层面，萎缩和连接性降低损害步态启动和步态控制，而小脑激活不足进一步损害节律和平衡。基于病灶网络映射的研究表明，导致FoG的病灶汇聚于与小脑步态区相连的共同功能网络。此外，合并的抑郁和焦虑作为FoG危险因素突显了边缘系统参与的重要性，特别是杏仁核在将神经病理学改变与这一发作性运动现象联系中的作用。实验模型显示，腹侧导水管周围灰质(periaqueductal grey, PAG)损伤减弱冻结行为，而背外侧PAG损伤则加重冻结。
在神经递质方面，接受黑质多巴胺能输入的基底节通过直接和间接通路信号调节皮质运动程序。多巴胺能耗竭是PD的标志，破坏这种调节并成为当前药物治疗的主要靶点。然而，FoG对左旋多巴不完全且常呈矛盾的反应性表明，多巴胺能系统 alone 无法解释其病理生理学。PPN的胆碱能神经元，特别是致密部，在步态启动和姿势控制中起关键作用，而散在部还含有谷氨酸能、GABA能和单胺能神经元。谷氨酸提供从皮质和脑干步态区到脊髓CPGs的主要兴奋性驱动。相反，内侧苍白球(globus pallidus interna, GPi)的GABA能输出对中脑步态区形成紧张性抑制，去抑制则促进步态。去甲肾上腺素和5-羟色胺进一步调节下行脑干-脊髓通路，支持步态节律、张力和适应性。因此，FoG反映的是这一多递质架构的系统水平衰竭，而非孤立的多巴胺能缺陷。
另一相关现象是慌张步态。慌张步态与FoG不同但存在部分重叠：I型慌张步态（常称"慌张-冻结"）与FoG密切相关，按共识视为FoG的一种表现；而II型慌张步态代表一种独立的平衡相关步态障碍，应归类为慌张相关损害而非FoG。
3 影响FoG相关脑区的疾病
FoG已在多种神经退行性和非神经退行性病因相关疾病中报道。
3.1 非神经退行性病因
脑血管病是文献记载的非神经退行性FoG病因之一。双侧PPN缺血性卒中可直接中断MLR而产生步态冻结。三例孤立性中脑背侧梗死患者表现为显著步态犹豫和不规则共济失调步态，不伴帕金森综合征或外周小脑功能障碍；所有患者均伴发眼球运动异常，包括动眼神经麻痹和/或垂直凝视缺陷。脑桥中脑交界区右侧PPN区域出血使一位83岁女性无法站立或启动迈步动作。基底节、丘脑或脑室周围白质的腔隙性梗死同样可破坏皮质-皮质下步态环路而不产生PD的典型帕金森综合征。此外，慢性硬膜下血肿代表了通过对皮质运动和辅助运动区或其传出通路的损害而产生发作性或持续性步态障碍的额外血管机制。
特发性正常压力脑积水(idiopathic normal pressure hydrocephalus, NPH)是另一病因，其中步态障碍源于包绕脑室的前额通路扭曲，这些通路支配步态控制。NPH中脑脊液分流可逆转步态障碍，强调了此类病例中基础网络障碍的功能性质。代谢性脑病，包括血液透析和肝病相关代谢综合征，代表可产生无固定结构损伤的短暂性步态异常的进一步类别。这些非神经退行性病因证明FoG可由特定网络节点的局灶性或弥漫性障碍引起，而无潜在神经退行性变或神经元丢失，直接验证了网络易损性模型。
3.2 神经退行性疾病：基础与FoG相关性
神经退行性疾病是以进行性神经元功能障碍和丢失为特征的临床和病理多样性状况，通常始于突触破坏，之后神经元死亡才变得明显。现代"蛋白病"概念框架认识到，每种主要神经退行性疾病均由特征性错误折叠蛋白在神经元、星形胶质细胞或少突胶质细胞内的丝状聚集体定义。这些蛋白病性沉积具有独特的生化特性、结构株型、刻板解剖分期模式和特定临床表型关联。与FoG相关的神经退行性疾病主要来自α-突触核蛋白病和Tau蛋白病两大类。
3.3 混合病理概念
神经退行性疾病传统上按其优势错误折叠蛋白分类，然而神经病理学和生物标志物证据日益挑战这一单蛋白范式。许多个体同时 harboring 多种错误折叠蛋白——包括淀粉样蛋白-β(amyloid-β, Aβ)、tau、α-突触核蛋白和TDP-43——形成个体化的"蛋白编码"，以单靶点模型无法捕捉的方式塑造预后和治疗反应。这些共病理并非偶然：它们相互作用，影响彼此的聚集动力学并螯合可溶性、具有生理活性的蛋白形式，从而改变其在脑脊液和血浆中的可检测性。
4 主要影响FoG相关脑区的神经退行性疾病
4.1 PD和路易体病(Lewy Body Diseases, LBDs)
PD是与FoG相关的最典型且研究最广泛的神经退行性疾病，其特征是α-突触核蛋白进行性聚集形成路易体和路易神经突起，以典型的尾-头方向播散。Braak分期捕捉这一病理的序贯解剖进展：早期局限于嗅球、背侧迷走神经核和下端脑干；中期累及黑质致密部、蓝斑(locus coeruleus, LC)和缝核；晚期到达对步态控制和执行功能至关重要的边缘系统和新皮质区域。
近期研究挑战了LBD病理统一模式的概念，提出体-优先和脑-优先模式，并将其细胞病理学特征扩展至神经元以外。早期神经病理学研究使用的多种抗体未能检测胶质细胞中的α-突触核蛋白病理，而后续方法学进展揭示了从Braak 3期起纹状体明显的星形胶质细胞α-突触核蛋白病理，以及晚期杏仁核和皮质区域的类似改变。此外，Braak 4期和晚期疾病中可见肥大的少突胶质细胞包涵体，最突出位于苍白球-丘脑束和黑质。这些发现强调了胶质细胞参与在PD发病机制中的重要作用，并突出胶质功能障碍作为FoG机制潜在相关贡献者的可能性。
PD的临床特征——运动迟缓、肌强直和震颤——主要反映黑质多巴胺能变性。FoG更多与非震颤优势型PD相关。震颤优势型与非震颤优势型PD在黑质细胞丢失的区域模式上存在差异，后者显示更广泛的总体黑质细胞丢失集中于腹外侧部，而前者显示较少的总体丢失但更多的内侧黑质和逆红核A8区损伤。分子水平上，广泛的神经元线粒体复合体I缺陷强烈预测非震颤优势表型，提示两种亚型反映根本不同的神经退行性过程而非不同疾病阶段。
PD中FoG与黑质外病理的相关性更强。这种多系统受累解释了FoG对左旋多巴反应的频繁不完全性，并支持靶向非多巴胺能递质系统的联合治疗策略。重要的是，FoG在PD病程中出现较晚，与更高的Hoehn-Yahr分期和更长的左旋多巴治疗持续时间相关。未来发生FoG的风险因素跨越运动、非运动、影像和遗传领域。不可改变因素包括发病时年龄较大、病程较长、尾状核和壳核多巴胺转运体摄取降低、APOE ε4等位基因存在以及脑脊液Aβ42水平降低。可改变因素中，更大的运动严重程度——特别是姿势不稳和步态困难亚型——以及抑郁、焦虑、认知损害和更高左旋多巴等效日剂量是最强预测因子。需注意的是，LBD罕见情况下可作为纯运动不能伴步态冻结(pure akinesia with gait freezing, PAGF)的形态学底物，而PAGF更多与PSP病理相关。
4.2 MSA
MSA是一种病理上与LBD不同的α-突触核蛋白病，其特征是α-突触核蛋白主要积聚于少突胶质细胞胞质内包涵体——即Papp-Lantos小体中。然而，神经元胞质和核内包涵体也是该疾病的重要特征。MSA呈现两种主要临床亚型：MSA-P（帕金森变异型），以纹状体黑质变性为主；MSA-C（小脑变异型），以橄榄脑桥小脑萎缩为主要底物。另一种较少知的变异型——不典型MSA（亦称额颞叶变性-突触核蛋白病），最初表现为额颞叶痴呆样症状，之后演变为典型MSA临床特征。神经病理学上，其特征为边缘系统突出的神经元α-突触核蛋白病理叠加于皮质下区域的经典少突胶质细胞包涵体之上。
在MSA-P中，壳核、尾状核、苍白球和黑质的变性破坏了对步态编程至关重要的皮质纹状体和黑质纹状体回路。α-突触核蛋白病理被认为同时始于纹状体、豆状核、黑质、脑干白质束、小脑皮质下白质以及运动和感觉皮质（第1期），随后播散至脊髓和丘脑（第2期），然后至海马和杏仁核（第3期），最后到达视觉皮质（第4期）。
在MSA-C中，小脑和脑干受累——包括脑桥核、下橄榄复合体和小脑浦肯野细胞——破坏了小脑对步态的贡献。α-突触核蛋白病理被认为通过四个序贯阶段进展：始于小脑和小脑-脑干连接（第1期），播散至锥体和锥体外系白质（第2期），然后累及新皮质和基底节灰质（第3期），最后到达杏仁核和海马（第4期）。
FoG被认为是MSA的附加特征。在一项15例病理确诊MSA患者的临床病理研究中，中位发病年龄为56岁，中位生存期约6.5年。首次临床访视时40%的患者存在FoG，末次访视时增至54%，表明随病程进展而增加。然而，有限的神经病理学检查未能识别FoG的底物。
4.3 PSP
PSP是Tau蛋白病的主要形式，其特征是错误折叠的tau蛋白积聚，由4-repeat(4R) tau蛋白异构体组成。运动障碍学会标准区分八种临床表型，Richardson综合征最为常见。皮层下表型如PSP-帕金森综合征(PSP-P)和PSP伴进行性步态冻结(PSP with progressive gait freezing, PSP-PGF)病程较慢、生存期较长，而皮质表型——包括PSP-额叶变异型(PSP-F)、PSP-言语/语言变异型(PSP-SL)和PSP-皮质基底节综合征(PSP-CBS)——呈现更快的衰退。
错误折叠的tau以特征性形态——皮质下神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)、簇状星形胶质细胞和少突胶质细胞螺旋小体——积聚，遵循优先且早期影响对步态至关重要的皮质下和脑干核团的分级分期模式。早期PSP病理在苍白球、丘脑底核和纹状体突出，随后扩展至额叶皮质和小脑齿状核，最终在最晚期病例中累及枕叶区域。PSP临床变异型进一步显示皮质易损性和tau病理细胞组成的异质性，涉及神经元、星形胶质细胞或少突胶质细胞。
中脑（包括黑质、上丘和PAG）以及丘脑底核中的神经元tau病理与PSP中FoG特别相关。这些结构构成步态网络的关键节点：丘脑底核通过间接通路调节基底节输出，而中脑结构支配姿势反射和垂直凝视控制。PSP还表现出深刻的多递质特征，可能促成FoG和姿势不稳的早期发生、严重程度和左旋多巴反应不良。
虽然FoG在PSP中频繁出现，但需注意原发性进行性冻结步态(primary progressive freezing gait, PPFG)概念，以及术语步态启动失败和早期文献中孤立性或纯运动不能的报道。2017年运动障碍学会标准将进行性步态冻结(PSP-PGF)认定为独立临床表型。根据标准，很可能PSP-PGF需要3年内出现进行性步态冻结加上垂直核上性凝视麻痹或慢垂直扫视，而可能PSP-PGF仅需3年内单独出现进行性步态冻结。关于PSP-PGF的神经病理学研究较少，系统比较不同细胞病理学与其他所有临床表型的研究尚缺乏。一项描述6例PAGF的研究报告了较轻程度的PSP病理，并注意到若干非典型病理特征，特别是病理分布与经典PSG不同，脑桥基底部相对保留。
类似限制性病理模式也见于苍白球-黑质-丘脑底核萎缩(pallido-nigro-luysian atrophy, PNLA)病例报道中；然而，并非所有此类病例都表现为原发性FoG，许多病例呈现PSP的其他临床特征。近期，一小群病程明显延长的PSP患者被描述，其特征为主要疾病里程碑之间有较长间隔，尽管FoG并非主要临床特征。神经病理学上，这些病例仅显示沿苍白球-黑质-丘脑底核轴的极轻度改变，提示错误折叠tau的相对良性分子行为。
4.4 CBD
CBD也是主要4R tau蛋白病，神经病理学上通过其特征性的星形胶质细胞斑块、tau阳性丝状结构和白质内螺旋小体而与PSP区分，同时伴额顶叶皮质的神经兀丢失、气球样神经元和tau包涵体。CBD因此是神经病理学诊断。CBS指可能与CBD病理相关的特征性临床表现。临床表型由神经元丢失和tau病灶的区域分布决定。
对偶然发现CBD病例的研究提示，皮质星形胶质细胞tau病理先于神经元tau积聚，代表早期致病事件。CBD显示星形胶质细胞tau病理的分期进展，从额-顶叶皮质播散至颞-枕叶皮质，然后至皮质下区域和脑干，伴随细胞内的成熟过程。整合神经元和胶质tau病理及临床表型变异性的分期系统尚未建立。CBD中的神经病理学tau负荷与疾病严重程度和进展相关。新兴证据指出tau株异质性作为区域和细胞病理学变异潜在决定因素，以CBD恶性形式中神经元tau病理优势为例证。
虽然步态障碍和姿势不稳是CBD的公认特征，但该病中FoG的特异性神经病理学决定因素远不如PSP或PD中那样充分阐明，部分原因是CBD更为罕见且其临床和病理异质性显著。在一组13例CBD患者中，FoG并不常见，首次表现时影响8%，末次访视时达25%，仍低于其他非典型帕金森综合征。这一低患病率可能部分反映了从失用症中区分FoG的诊断困难，且未发现一致性病理相关。
4.5 帕金森综合征中差异性的神经递质变性：来自死后研究的相关见解
关于5-羟色胺能中缝系统，口头端和尾端中缝核之间存在明确分离：核中央上含有一种色氨酸羟化酶阳性(tryptophan hydroxylase-positive, TpOH+)神经元在PD中显著减少，指向口头端中缝易损性，而核 obscurus-pallidus (NROP)在PSP和MSA中显示TpOH+神经元比例的矛盾性增加，提示尾端中缝或存在代偿性上调或非5-羟色胺能神经元的优先丢失。PSP和MSA中NROP内TpOH+神经元比例增加最可能反映NROP中非5-羟色胺能中缝神经元的优先丢失而非5-羟色胺能细胞的真实增加，使该核团向5-羟色胺能优势转变。由于NROP优先投射至轴向运动神经元并参与步态节律产生和脊髓上反射调节，这种失衡可能最终导致定义这两种情况的轴性强直和姿势不稳。对轴向运动池的过度5-羟色胺能驱动，正常情况下由非5-羟色胺能中缝神经元所平衡，可能产生失调的紧张性运动易化，潜在地 underpinning 冻结发作和步态障碍。
PPN作为在所有疾病中最一致易损的结构出现，但严重程度不同。研究显示PD中PPN神经元减少至对照值的约43%，PSP中降至21%，确立PSG具有更严重且一致的脑干胆碱能缺陷。MSA中PPN严重耗竭（至对照约25%）伴同等严重的 laterodorsal tegmental nucleus (LDT)丢失，这一模式与PD广泛相似但此前未在MSA中记录。CBD显示不同特征：LDT基本保留，而仅发现轻度PPN神经元减少，与PSG形成鲜明对比——后者表现出严重LDT胆碱能丢失（ChAT阳性神经元约41%减少）伴高NFT负荷——使LDT易损性成为PSP与CBD之间潜在的神经病理学鉴别因素。尽管存在所有这些胆碱能耗竭，胆碱酯酶抑制剂临床试验的一致失败强调了需进一步探索的方面。
LC作为脑内去甲肾上腺素的主要来源，在FoG相关神经退行性综合征中受到差异性影响。PD中LC发生去甲肾上腺素能神经元丢失和路易体积聚，在PD痴呆中达到高峰。MSA中LC变性同样严重且伴胶质细胞质包涵体；MSA中独特的是，去甲肾上腺素能变性超出LC范围，包括脑桥A5去甲肾上腺素能群体的近乎完全丢失（约90%），该群体投射至交感神经节前神经元。PSP中LC神经退行性变由tau积聚驱动，色素性去甲肾上腺素能神经元平均减少49%（相对于对照），44%的存活神经元携带tau阳性包涵体；重要的是，LC细胞丢失程度与PSP临床严重程度相关，即使校正病程后亦然，将去甲肾上腺素能缺陷与该综合征的异质性临床表达相关联。CBD与PSP共享显著的LC tau负荷和神经退行性变模式。
4.6 蛋白病理的区域和细胞分布
对PD、MSA-P、MSA-C、PSP和CBD中疾病阶段依赖的区域易损性和细胞类型特异性病理负荷的系统映射，突显了帕金森综合征之间病理序贯分期和细胞嗜性的根本差异。PD遵循尾-头向神经元进展；MSA以多区域早期且严重的少突胶质细胞受累为特征；PSP以早期且广泛的神经元和星形胶质细胞负荷及显著的皮质下偏好为特征；CBD则以独特的泛细胞、高负荷模式为特征，不符合线性分期模型——反映了其重叠临床表现背后的生物学独特性。
关于FoG相关脑区，比较这些疾病时出现复杂模式。在PD中，额叶皮质相对晚期受累且主要显示神经元病理，而在MSA（尤其是MSA-P）中，该区域受累较早，与MSA-C形成对比。PSP在中等阶段累及额叶皮质，星形胶质细胞病理占主导，伴神经元和少突胶质细胞参与，这一模式与CBD相似，后者三种细胞类型均严重受累，尽管无特定分期定义。纹状体是MSA-P中因显著少突胶质细胞病理而早期且严重受累的区或，而PD中在6个阶段中的第4期才受累，影响神经元和星形胶质细胞。PSP早期影响纹状体，再次伴显著星形胶质细胞病理，而CBD显示神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞持续高病理。苍白球在PSP和CBD中特别易损，显示严重神经元病理及在PSP中的少突胶质细胞受累；相反，PD晚期中度影响该区域，MSA-P非常早期但主要通过少突胶质细胞影响。丘脑底核是PSP的关键鉴别位点，其中非常早期且严重地影响神经元，而MSA中幸免且PD中较少受影响。中脑被盖中，PD显示反映疾病异质性的多变神经元受累，而MSA-P和PSP显示较早受累，但PSP较MSA-P显示更显著的混合神经元-胶质病理；MSA-C中，该区域在较晚阶段受累。特别是PPN和PAG主要在PSP和PD中受累；PSP中早期，PD中从Braak 3期向4期过渡时。桥延髓网状结构是PD中最早受累的区域，伴严重神经元病理，而MSA-P、PSP和CBD显示中等程度受累。小脑在MSA中尤其易损，特别是MSA-C，伴早期少突胶质细胞病理，而PD仅显示轻度且晚期受累。PSP中齿状核（神经元）和小脑白质（少突胶质细胞）的受累从中等疾病阶段开始积累至显著水平。最后，脊髓在各疾病中于早期-中等阶段受累，PD以神经元病理为主，MSA和PSP为混合胶质受累，CBD中病理负荷高。
4.7 与FoG相关的较少见神经退行性疾病
在遗传性PD中，GBA(glucocerebrosidase gene)是FoG最强且证据最充分的危险因素基因。纵向研究中，GBA携带者较特发性PD显著更早发生FoG。两种机制似乎起作用：Aβ依赖性通路，其中GBA携带者降低的脑脊液Aβ42预测FoG并通过认知损害介导步态障碍；以及可能由α-突触核蛋白积聚驱动的Aβ非依赖性通路。相比之下，parkin相关PD将FoG显示为晚期并发症，在数十年疾病后出现。
AGD是一种4R-tau蛋白病，特征为海马旁回早期萎缩和 abundant 嗜银、AT8阳性tau颗粒主要影响内侧颞叶结构及独特的丝状折叠。核心神经病理学特征包括tau阳性颗粒、前缠结、少突胶质细胞螺旋小体和颗粒状/模糊星形胶质细胞——最突出位于杏仁核——伴相对较少的老年斑和低Braak NFT分期（I-III）。AGD病理显示从海马旁回和CA1到边缘、副边缘最终至新皮质的刻板、阶段依赖性进展，常作为老年人共病理观察到，可能降低痴呆阈值。
AGD通常表现为遗忘综合征和精神神经症状，但近期病例报道描述了一位80岁男性，AGG扩展至中脑和黑质产生了与PSG无法区分的临床表现，包括步态冻结、姿势不稳和运动迟缓，病程-hard 11年病程。尸检Western印迹和免疫电镜证实了与PSP不同的AGD特异性tau病理。
神经元蜡样质脂褐质沉积症6型(neuronal ceroid lipofuscinosis type 6, CLN6)是一种罕见的常染色体隐性溶酶体贮积障碍，通过神经元内蜡样质脂褐质积累导致进行性神经退行性变，典型表现于18个月至8岁之间，伴癫痫发作、视力丧失、精神运动性退化、肌阵挛和共济失调，导致快速衰退和早期死亡。近期研究记录了一位8岁男孩，在4岁时出现孤立性早期症状的FoG，先于所有其他运动体征出现，且不伴经典帕金森特征如运动迟缓、震颤或强直。MRI白质改变及额叶、内囊和脑桥萎缩支持作者的假说，即贮积物质对额-桥步态环路的破坏是FoG的基础。
4.8 影响FoG相关脑区的共病理
关于与FoG相关的混合病理，几种情况值得考虑，包括阿尔茨海默病神经病理学改变(Alzheimer's disease neuropathologic change, ADNC)、边缘优势年龄相关TDP-43脑病神经病理学改变(limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy neuropathologic change, LATE-NC)、AGD、年龄相关tau星形胶质细胞病(ageing-related tau astrogliopathy, ARTAG)、原发性年龄相关tau蛋白病(primary age-related tauopathy, PART)、脑血管病和代谢性脑病。LBD也应作为常见共病理被认可；关于FoG，需注意LBD在高达20%的PSP和CBD病例以及约5%的MSA病例中有报道。
ADNC定义为细胞外Aβ纤维积累和神经元内异常磷酸化tau作为NFTs的沉积。两种病理均显示刻板的空间进展。Aβ沉积从新皮质区域（第1期）进展至海马和嗅周皮质（第2期）、基底节和间脑（第3期）、脑干（第4期）和小脑（第5期）。脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy, CAA)常伴随实质Aβ沉积。传统CERAD标准关注银染性神经炎性斑块，仅代表Aβ形态学的一个子集。重要的是，孤立Aβ沉积而无tau病理不足以诊断AD，尽管现被视为认知未受损个体中检测到的临床前AD。Tau病理遵循Braak序列，始于嗅周皮质（I期）、嗅周皮质（II期）、中下颞回（III-IV期），之后累及包括枕叶皮质的新皮质区域（V-VI期）。早期tau累及脑干的证据促成了前皮质分期的提出，支持AD病理在症状出现前数十年即已开始的观念。
近期临床病理学证据显示ADNC显著加重PD中的FoG。较高的总体AD病理负荷——尤其是淀粉样蛋白-β沉积——与FoG更早发生和更大严重程度相关，而tau病理无独立效应。结果提示淀粉样蛋白-β与α-突触核蛋白之间存在协同相互作用，可能通过胆碱能通路变性实现。
PART是一种常见于60岁以上个体的年龄相关tau蛋白病。其定义为NFT病理限于Braak分期≤IV，伴突出海马受累、稀少或无淀粉样蛋白-β斑块，因此不符合ADNC标准。
LATE-NC是近期定义的常见TDP-43蛋白病，与高龄（通常>80岁）和认知损害强烈相关，发生于无临床运动神经元病或额颞叶痴呆表型的情况下。其特征为TDP-43免疫反应性神经元胞质包涵体和/或营养不良性神经突起，主要影响内侧颞叶。神经病理实践中使用三级分期，强调杏仁核的早期受累，随后为海马和额叶。海马硬化常伴随LATE-NC，在85岁以上个体中报告高达20%。
AGD作为共病理，II或III期存在于18.5%的LBD病例中，但AGD频率在各LBD亚组间无差异；约60%的PSP和几乎所有CBD病例中可存在。
ARTAG是一种常见于60岁以上个体的tau星形胶质细胞病理。共识标准定义五种ARTAG类型——灰质型、白质型、血管周围型、软膜下型和室管膜下型——以荆棘状和/或颗粒模糊星形胶质细胞为特征。ARTAG可孤立发生，但更常与神经退行性疾病共存。好发部位包括内侧颞叶（尤其杏仁核）和基底前脑，伴疾病特异性分布模式。不同ARTAG类型与不同临床病理特征和衰老指标相关联，尽管其临床意义仍不完全清楚。
在非神经退行性共病理中，小血管病常见，典型表现为基底节和脑叶白质小血管的纤维透明变性。即使无明确梗死，血管周围间隙扩大也可增加白质和基底节中的反应性星形胶质细胞增生。此外，小血管纤维化改变可导致慢性脑低灌注，影响与步态相关的神经回路。
除血管病外，代谢性脑病——即使与肝脏或肾脏疾病相关的低水平或亚临床水平——常见且潜在可逆。这些情况由直接神经毒性效应（如氨、尿素）、脑能量代谢受损、全身炎症和兴奋-抑制性神经传递紊乱引起，并与所谓代谢性星形胶质细胞（Alzheimer II型星形胶质细胞）的形成相关，突显了星形胶质细胞在发病机制中的核心作用。
5 理解FoG的整合性神经病理学框架
FoG可能源于步态模式生成受损、中枢驱动中断、运动自动性降低、姿势-步态耦联异常、感知功能障碍和额叶执行控制缺陷。虽然所涉及的解剖结构已大体明确，但细胞水平短暂性神经元功能障碍的潜在机制仍 poorly understood。理解神经退行性变需要超越孤立蛋白病理，采用考虑疾病阶段、共病理（血管性、神经炎症性、代谢性）和蛋白病亚型的系统水平框架。
FoG最好理解为不是单一病灶的产物，而是步态网络在功能阈值附近运作时出现的紧急失败——一种"网络易损性"模型，其中累积性结构和神经化学损害侵蚀正常代偿能力。随着这一储备的耗竭，注意力、情绪、神经递质张力或环境复杂性的生理性波动可 precipitate 发作性步态崩溃。虽然关于共病理如何影响FoG发展的观察相对较少，但可从已知解剖-病理模式中得出几点考虑。首先，某些共病理涉及对步态控制至关重要的脑区，因此可能使系统倾向于导致FoG的短暂性衰竭。ADNC涉及对FoG具有神经递质相关性的脑干核团。其次，边缘系统——特别是杏仁核频繁且严重的受累——提示对步态的间接影响。这与情绪因素（包括焦虑和抑郁）可促进FoG发生或加重的临床观察一致。杏仁核通过驱动增强的纹状体-边缘连接而压倒自上而下的注意控制，在FoG中发挥关键作用。除杏仁核外，海马作为共病理的受累特别重要，鉴于其在多感觉加工和空间导航中的中心作用，两者对FoG的发展均至关重要。第三，如在FoG的主要相关疾病（即PD、PSP、CBD）中所观察到的，星形胶质细胞反应在某些共病理（如对全身代谢条件的脑反应）中发挥核心作用。鉴于其在缓冲神经毒性和调节离子转运中的功能，星形胶质细胞在考虑短暂性神经功能障碍机制时尤为相关。
6 结论：神经病理学的贡献
总之，神经病理学调查通过以下方面推进了对FoG的理解：识别步态控制区域的损伤；发现集中于边缘系统的低负荷组合病理，与主要神经退行性疾病共同加重步态相关脑区的神经元功能障碍，从而集体 predispose 冻结；并将星形胶质细胞 implicating 为发作性神经功能障碍未被充分认识的贡献者。死后研究在进一步 delineating FoG相关核团的神经递质谱系方面尤为关键。然而，FoG神经病理学基础的研究仍然有限，主要由于其间歇性本质和缺乏特征明确的前瞻性病例。死后调查固有的横断面性质进一步阻止了神经化学和结构变化如何与FoG发生和进展相关联的动态追踪。因此，进展将需要多模态、在体方法，跨神经递质系统 interrogating 分布式神经网络，纳入更全面的机制框架。展望未来，神经病理学探究还必须超越蛋白聚集特征描述，涵盖弥合静态损伤确认与FoG动态理解之间差距的星形胶质细胞反应。最后，严格检验共病理贡献的研究为临床实践中多模态生物标志物方法奠定基础，旨在改善跨疾病人群的FoG预测。与神经递质平衡转换的进一步研究相结合，这些努力可能最终实现更有效的治疗策略。
