《Journal of Neurochemistry》：Sex-Dependent Neurochemical Encoding of Acute Social Experience in Adult CD1 Mice
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急性社会互动可迅速调动生理系统与神经化学系统，但此类反应在多大程度上存在性别差异仍未得到充分阐明。本研究采用成年雄性与雌性CD1小鼠的社会互动测试（SIT），考察了短暂社会挑战后的行为学、内分泌学及脑区特异性神经化学反应。行为表现方面，两性总体相当，社会互动水
急性社会互动可迅速调动生理系统与神经化学系统，但此类反应在多大程度上存在性别差异仍未得到充分阐明。本研究采用成年雄性与雌性CD1小鼠的社会互动测试（SIT），考察了短暂社会挑战后的行为学、内分泌学及脑区特异性神经化学反应。行为表现方面，两性总体相当，社会互动水平与运动活动度相似。相较之下，内分泌指标显示出显著的应激反应，社会挑战后皮质酮显著升高。雌二醇（E2）与孕酮（P4）水平在社会挑战后同样升高，而睾酮（T）则表现出符合预期的性二态性。神经化学谱分析显示出广泛且具有脑区依赖性的效应。脑干在两性中均表现为由实验操作驱动的谷氨酸能与儿茶酚胺能标志物升高。在线纹状体中，社会互动优先增强雄性的谷氨酸能代谢物，而雌性则呈现更强的单胺能特征。海马表现出最显著的性别依赖性调节，涉及氨基酸前体、儿茶酚胺周转指数、去甲肾上腺素能代谢物以及犬尿氨酸通路比值。相比之下，前额叶皮层中的神经化学组织方式主要由基础性二态性而非急性社会暴露所塑造。血浆激素与各脑区神经化学标志物之间的相关性分析仅发现有限且不一致的联系，提示社会挑战所致内分泌反应与神经化学反应之间存在相对解耦。综上，这些结果表明，急性社会互动可诱导广泛的内分泌与神经化学适应，同时揭示神经化学调控中不同脑区特异性的性别特征。
该文发表于《Journal of Neurochemistry》，聚焦急性社会经历如何在成年CD1小鼠脑内形成具有性别差异的神经化学编码。研究背景在于，社会行为依赖谷氨酸能、GABA能、多巴胺能、去甲肾上腺素能、5-羟色胺能以及色氨酸-犬尿氨酸代谢轴等多重神经生物学系统的协同调控，而抑郁、焦虑、自闭症谱系障碍等精神疾病常伴随社会行为异常及相关神经递质系统失衡。尽管小鼠社会行为模型已被广泛用于解析社会行为的神经机制，既往研究长期偏重雄鼠，以避免雌鼠动情周期带来的变异，导致性别因素在社会行为神经化学研究中被系统性低估。已有证据表明，雌雄小鼠在痛觉、蓝斑功能、社会决策和情绪调节等方面存在明确差异，因此有必要在相同实验框架下系统比较两性在急性社会挑战后的内分泌与脑区代谢反应。基于这一问题，研究人员旨在从多脑区、多递质通路和关键代谢比值层面，揭示急性社会互动后的区域特异性与性别依赖性神经化学动力学。
方法上，研究纳入9周龄成年CD1远交系雄鼠与雌鼠各18只，分为未操作组与接受社会互动测试组，各亚组每性别9只。研究人员采用社会互动测试（SIT）评估社会接触、活动距离和不动时间；采集血浆后通过酶联免疫吸附测定（ELISA）检测皮质酮、雌二醇（E2）、孕酮（P4）和睾酮（T）；分离脑干、纹状体、海马和前额叶皮层，使用高效液相色谱-串联质谱（LC–MS/MS）定量谷氨酸（GLU）、谷氨酰胺（GLN）、γ-氨基丁酸（GABA）、多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NA）、5-羟色胺（5-HT）、犬尿氨酸（Kyn）等代谢物及相关比值，并采用双因素方差分析与相关分析进行统计。
在研究结果部分，首先是“3.1 Social Interaction Test”。研究人员发现，雄鼠与雌鼠在社会接触时间百分比和SIT比值上均无显著差异，提示两性在该非攻击性社会情境中的行为参与程度相当。距离行走与不动时间均呈显著时间效应，说明实验鼠在测试阶段与预适应阶段的活动模式发生变化，但这一变化不受性别影响。该结果为后续解释提供基础：若后续出现内分泌或神经化学差异，其并非简单归因于行为表现强弱不同。
在“3.2 Plasma Hormone Levels”中，社会互动后皮质酮显著升高，表明短暂社会挑战足以诱发稳健的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴应激反应。尽管未操作条件下两性皮质酮相近，但操作后雌鼠皮质酮高于雄鼠，提示雌性具有更强的应激内分泌反应。雌二醇（E2）在两性中均随社会挑战升高，孕酮（P4）既表现出性别效应又表现出操作效应，尤其操作后雌鼠升高最明显；睾酮（T）则主要体现基础性二态性，雄鼠高于雌鼠。结果说明，急性社会经历不仅激活应激激素系统，也伴随性激素水平变化。
在“3.3 Effects of Social Interaction on Brainstem Metabolite Levels”中，脑干表现出较一致的操作效应。社会互动后，GLN与GLU升高，GABA/GLN比值下降，提示谷氨酸-谷氨酰胺循环及兴奋-抑制代谢平衡发生改变。HVA与MHPG升高则提示儿茶酚胺代谢增强。与此同时，Tryp、3-HK及5-HIAA表现出性别主效应，雌鼠水平更高。该部分说明脑干主要对急性操作和社会挑战作出较广泛的代谢反应，同时保留部分基础性别特征。
在“3.4 Effects of Social Interaction on Striatal Metabolite Levels”中，纹状体显示出更明显的性别依赖性。GLN和GLU均存在组别×性别交互作用，并且雄鼠整体高于雌鼠，尤其操作后雄鼠表现出更高的谷氨酸能代谢特征。另一方面，HVA、Tryp与5-HIAA则体现雌鼠高于雄鼠的性别效应，说明雌性在线纹状体中保留更突出的单胺能和色氨酸相关特征。研究人员据此指出，社会互动在线纹状体更倾向于增强雄鼠的谷氨酸能编码，而雌鼠则偏向单胺能签名。
在“3.5 Effects of Social Interaction on Hippocampal Metabolite Levels”中，海马是性别依赖性调节最突出的脑区。虽然GLN和GLU绝对水平无显著差异，但GLU/GLN比值受性别和组别共同影响，雄鼠更高、未操作组更高。GABA及GABA/GLU比值在雌鼠中更高，提示抑制性基调更强。Phe、Tyr、DA/Tyr、HVA、HVA/DOPAC、MHPG、VMA/MHPG、Tryp、Kyn/Tryp、Kyna及5-HT/Tryp等多项指标出现性别主效应、操作主效应或交互作用。尤其值得注意的是，MHPG表现出稳健的组别×性别交互作用，并显示雌鼠整体高于雄鼠、操作后雄鼠明显升高；Kyn下降、Kyna/Kyn升高则提示社会挑战改变了犬尿氨酸通路分流；操纵后雌鼠的Tryp升高且Kyn/Tryp降低，反映其色氨酸向犬尿氨酸通路的代谢流向存在性别依赖性重构。该部分结果表明，海马是整合社会经历、应激状态与性别差异的关键节点。
在“3.6 Effects of Social Interaction on Prefrontal Cortex Metabolite Levels”中，前额叶皮层主要呈现基础性二态性，而急性社会暴露影响相对有限。GLN在雄鼠中更高，GABA/GLN在雌鼠中更高，GABA/GLU也呈雌鼠较高趋势，显示前额叶兴奋-抑制组织方式存在明显性别结构差异。儿茶酚胺指标方面，DA、DOPAC和HVA均在雄鼠中更高，提示雄性前额叶具有更强的多巴胺能特征。与之相比，社会互动在该脑区对犬尿氨酸通路下游代谢物有一定影响，Kyna下降，3-HK/Kyn比值降低，但总体而言，前额叶代谢谱主要由基础性别差异而非短时社会暴露决定。
在“3.7 Correlation Between Plasma Corticosterone and Brain Metabolite Levels by Sex”中，研究人员进一步分析了皮质酮与脑区代谢指标的关联。雄鼠中，皮质酮与脑干氨基酸及儿茶酚胺标志物呈正相关，并与部分5-羟色胺能指标和海马代谢物呈负相关；雌鼠中的相关性较少且分布更局限，主要涉及部分多巴胺能和犬尿氨酸通路指标。文中指出，这些相关在多重比较校正后仍具有统计学意义。不过结合摘要与总体论述，作者强调激素变化与局部神经化学变化之间的联系总体有限且并不一致，提示二者并非简单线性耦合。
讨论部分的核心在于，尽管雌雄CD1小鼠在社会互动测试中的行为输出相似，但支撑这些行为输出的神经化学架构并不相同。基础状态下，雄鼠更偏向兴奋性和儿茶酚胺能特征，特别是在前额叶；雌鼠则表现出相对更强的抑制性基调、5-羟色胺能参与以及更高的色氨酸-犬尿氨酸轴活性。急性社会互动进一步揭示，两性在编码社会经验时会优先募集不同调控轴：雄鼠更广泛动员谷氨酸能与多巴胺能代谢，雌鼠则更倾向于去甲肾上腺素能周转和色氨酸代谢路径重构。这种差异具有明确解剖约束性，主要集中在纹状体和海马等与动机评估、应激整合和社会加工密切相关的区域。内分泌结果也支持这一框架，雌鼠具有更强皮质酮反应，说明其HPA轴反应性更高。作者同时指出研究局限，包括仅检测单一时间点、未控制动情周期、所有社会刺激鼠均为雄性、缺乏神经元活动读出，以及未同步定量脑内类固醇水平等。
研究结论部分可译为：本研究结果表明，性别是决定基础神经化学结构以及社会经历急性生化影响的首要因素。除纹状体和海马等应激、动机与社会加工汇聚的脑区外，性别对这些系统组织方式的影响比即时社会暴露更为稳定且一致。这种性二态性为社会应激易感性的性别差异提供了机制基础，并可能有助于解释雄性与雌性在行为和情感轨迹上的分化。通过描绘脑区特异性的代谢特征，本研究为理解社会行为、应激反应性及神经精神障碍易感性的性别差异提供了更精确的生物学框架。
