人际应激、炎症表观遗传学指标与抑郁症状：从青春期到青年期的纵向关联

《Neurobiology of Stress》：Interpersonal Stress, Epigenetic Indices of Inflammation, and Depressive Symptoms: Longitudinal Associations from Adolescence to Young Adulthood

　　

人际应激会增加青春期抑郁风险，而慢性低度炎症可能作为潜在的基础生物学机制发挥作用。研究人员探索了从青春期到青年期人际应激、炎症与抑郁症状之间的纵向关联，采用唾液中C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）的DNA甲基化（DNA methylation, DNAm）指标。数据来自N = 434名青少年（RADAR-Y研究，56.4%男性），并通过预先注册的结构方程模型进行分析。人际应激根据亲子冲突、父母心理控制、父母批评和同伴欺负的重复测量进行估计。结果显示，人际应激与17岁或25岁时的CRP DNAm指标均无关联，与27岁时的抑郁症状亦无关联。在探索性分析中，分别考察父母相关应激与同伴相关应激，较高的消极父母教养——而非同伴欺负——与17岁时的三种CRP DNAm指标之一存在名义显著关联（Hillary指数，β = .15, p = .035），但在25岁时无显著关联。该研究未能显示人际应激或炎症与后期抑郁症状之间的关联，因此无法确定炎症作为潜在中介变量的作用。研究初步提示家庭相关应激与同伴相关应激对炎症表观遗传学指标的影响可能存在时间依赖性差异，有待未来研究进一步探索。

该研究发表于《Neurobiology of Stress》，旨在探究青春期人际应激、炎症的表观遗传学指标与青年期抑郁症状之间的纵向关联，以验证慢性炎症是否作为人际应激影响抑郁的潜在生物学中介机制。研究背景源于两方面核心证据：其一，人际应激（包括亲子冲突、父母心理控制、父母批评及同伴欺负）是青少年心理健康的重要风险因素，可能通过持续激活免疫系统导致慢性低度炎症；其二，炎症标志物（如CRP、肿瘤坏死因子-α、白介素-6）与抑郁症状存在双向关联。然而，传统 blood-based 炎症指标存在短期波动性高的局限，而基于表观基因组学（epigenomics）的DNA甲基化指标具有更高的时间稳定性和可靠性，能够更好地反映慢性低度炎症状态。特别值得关注的是，现有表观遗传学指数多基于成人血液样本建立，其在青少年唾液样本中的适用性尚待验证，且家庭应激与同伴应激对炎症的影响是否存在差异亦不明确。基于此，研究人员开展了这项纵向研究。

该研究采用荷兰RADAR-Y队列的数据，该队列包含497名基线年龄约13岁的青少年，随访至约27岁。关键技术方法包括：（1）基于问卷调查的多维度人际应激评估——通过验证性因子分析（Confirmatory Factor Analysis, CFA）构建潜变量，涵盖重复测量的父母心理控制、亲子冲突、表达情绪水平及同伴欺负；（2）唾液DNA甲基化检测——分别于17岁（HumanMethylation 450K芯片）和25岁（EPICv1芯片）采集唾液样本，提取DNA后经亚硫酸氢盐处理，计算三种基于全表观基因组关联研究（epigenome-wide association study, EWAS）的CRP预测指数：Ligthart指数（7个CpG位点）、Wielscher指数（1,511个CpG位点）和Hillary指数（1,469个CpG位点）；（3）结构方程模型（Structural Equation Model, SEM）分析——采用潜一致性建模（Latent Congruence Modeling, LCM）处理重复测量数据，构建"平均水平"和"个体内变化"指标，并运用错误发现率（False Discovery Rate, FDR）进行多重检验校正。

**3.1 验证性因子分析结果** CFA结果显示人际应激和抑郁症状的测量模型拟合良好，标准化因子载荷均高于0.60，复合信度分别为0.846和0.896。探索性分析中，基于"更严厉父母"评分构建的消极父母教养模型信度降低（复合信度0.670）。三种CRP DNAm指数的潜因子模型显示出良好的内部一致性（17岁时复合信度0.87，25岁时0.90，标准化载荷均>0.69）。

**3.2 人际应激、炎症与抑郁症状的关联** 零阶相关分析显示：（i）人际应激与抑郁症状呈正相关；（ii）三种DNAm指数在同期内高度相关（0.58-0.83）；（iii）人际应激和抑郁症状均与17岁时的DNAm指数存在弱正相关。然而，全部27个结构方程模型均未发现显著效应：青春期人际应激不能预测17岁或25岁时的任何CRP DNAm指数（研究问题1），DNAm指数不能预测从青春期到青年期的抑郁症状变化（研究问题2），亦不能中介人际应激对青年期抑郁症状的影响（研究问题3）。将三种DNAm指数合并为潜因子的探索性分析未改变上述零结果。

**3.3 家庭应激与同伴应激的分化效应** 分离家庭与同伴应激的探索性分析揭示了差异化模式：同伴欺负与任何DNAm指数均无显著双变量相关；而消极父母教养的三个维度（亲子冲突、心理控制、表达情绪）均与两种DNAm指数呈正相关。具体而言，较高的消极父母教养与17岁时较高的Hillary DNAm指数显著相关（β = .15, p = .035），与Ligthart指数呈边缘显著（β = .11, p = .067）。值得注意的是，同伴欺负与17岁时Ligthart指数存在意外的负向关联（β = -.18, p = .023），以及LCM模型中平均水平的负向关联（β = -.19, p = .042），但控制性别、吸烟和社会经济地位的敏感性分析后，同伴欺负的效应变得不显著。相反，"更严厉父母"定义的消极父母教养与17岁时Ligthart指数（β = .15, p = .015）和Hillary指数（β = .15, p = .037）的关联在敏感性分析中保持显著，且Ligthart指数的效应经FDR校正后仍然显著（FDR p < 0.05）。

讨论部分，研究人员首先分析了零结果的潜在原因：其一，本研究采用唾液CRP DNAm指数 proxies 系统性炎症，而既往研究多直接检测血液炎症蛋白水平，组织来源和测量方式的差异可能导致效应量衰减；其二，本研究将多种人际应激整合为广义复合变量，可能掩盖了特定类型应激的特异性效应。在探索性分析中，家庭应激与同伴应激的分化效应支持了这一解释——消极父母教养与青春期表观遗传学炎症指标的正向关联，与生物社会发展模型中"家庭作为更 proximal 环境"的理论预期一致，而同伴欺负在该样本中呈低发、偏态分布，且测量方式（人际攻击体验 vs. 直接欺负评估）可能与既往研究存在差异。研究人员同时指出，消极父母教养与炎症的关联仅出现在17岁而非25岁，提示 measurement timing 的重要性，未观察到的青年期促炎暴露可能掩盖了早期家庭应激的长期效应，而DNAm指数 #40;ICC 0.30-0.57）的中度稳定性也提示个体内动态变化值得进一步追踪。

该研究的主要优势包括：重复测量DNAm以考察个体内动态和年龄依赖性关联；预先注册的方法学方案；应用三种不同的CRP DNAm标记（含两种 novel 指数）。局限性涉及：样本量对检测小效应的统计 power；缺乏青春期内的多次DNAm测量；未能在本研究中观察到人际应激与抑郁症状的关联，限制了中介效应的探索；缺乏血清CRP水平进行验证；两个时间点的DNAm检测使用不同芯片平台存在技术变异；以及未纳入BMI或炎症状况等潜在混杂因素。

研究结论为："总而言之，我们的主要分析不支持人际应激或炎症表观遗传学指标与后期抑郁症状之间存在关联。我们的探索性发现表明，青春期的消极父母教养可能促进慢性炎症，而这一效应在同伴欺负中未被观察到。本研究有助于刻画新型CRP DNAm指数的特征，并突显其在发展心理健康研究中的潜力。未来研究需要进一步厘清应激、表观遗传学、炎症与抑郁之间复杂的多向关系，包括发育过程中潜在的免疫介导时间效应。"