综述：FABP7：胶质瘤中神经-免疫代谢网络的调节因子及治疗脆弱性靶点

《Cancers》：FABP7: A Regulator of Neuro-Immune Metabolic Networks and Therapeutic Vulnerabilities in Glioma

　　

脂肪酸结合蛋白7（FABP7）是一种中枢神经系统中富集于放射状胶质细胞和星形胶质细胞的多功能脂质伴侣，在胶质瘤中频繁上调。除其在胶质发育、脂质稳态和昼夜节律调控中的既定作用外，越来越多的证据表明FABP7位于脑内肿瘤代谢、神经元活动和免疫调节的交叉点。本综述整合了FABP7在胶质细胞中的生理功能及其在胶质瘤中的肿瘤内在与微环境作用。研究人员总结了胶质瘤如何利用FABP7依赖的代谢、转录和转录后程序促进干性、脂质重塑（如脂肪酸组成改变、脂滴形成和脂质过氧化抵抗）、炎症信号传导和侵袭性生长，包括与癌基因状态相关的核FABP7介导的转录激活。此外，综述讨论了FABP7在塑造肿瘤-神经-免疫界面中的作用，包括调节免疫抑制基因网络、促肿瘤巨噬细胞极化、抵抗T细胞诱导的铁死亡和免疫治疗，以及肿瘤微管介导的整合入神经元回路以支持胶质瘤进展。最后，研究人员强调了治疗机遇与挑战，包括小分子FABP7抑制剂、脑靶向递送策略、时间治疗学考量及与免疫治疗的联合方案。综上，本工作将FABP7中心的代谢、昼夜节律和神经-免疫网络定位为胶质瘤的潜在治疗脆弱性，连接了基础胶质生物学与胶质瘤治疗学。

1. 引言

胶质瘤是起源于中枢神经系统胶质谱系细胞的一组异质性原发脑肿瘤，世界卫生组织（WHO）依据遗传学特征将其分为Ⅰ至Ⅳ级，其中Ⅳ级包括星形细胞瘤和异柠檬酸脱氢酶（IDH）野生型胶质母细胞瘤（GBM）。尽管手术、化疗和放疗取得显著进展，胶质瘤预后仍较差，GBM患者中位生存期仅1.25年，低级别胶质瘤（LGG）患者为6.5–8年。胶质瘤存在深刻的代谢重编程和免疫抑制性肿瘤微环境（TME），导致免疫治疗响应低下。原发脑肿瘤和脑转移瘤均表现出对脂质代谢的强依赖性，包括增强的从头脂肪生成、脂肪酸摄取和脂滴（LD）积累。GBM中，脂肪酸合酶（FASN）、ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）等关键生脂酶通过表皮生长因子受体（EGFR）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）–固醇调节元件结合蛋白1（SREBP-1）信号通路上调，促进肿瘤生长和干性维持。该生脂程序驱动广泛的LD积累，作为代谢应激下的能量储备，在缺氧区域和胶质瘤干细胞（GSC）微环境中尤为富集。除肿瘤内在功能外，LD还通过促进脂质负荷的肿瘤相关巨噬细胞形成，增强血管生成、间质转化和肿瘤进展，同时损害抗肿瘤免疫。脂质代谢还支持巨噬细胞和GBM细胞间的胆固醇循环并促进铁死亡抵抗。脑转移瘤中也存在类似代谢适应，癌细胞依赖FASN介导的脂肪生成在脂质匮乏的脑微环境中存活，抑制FASN可抑制转移生长。这些发现表明，失调的脂质代谢和LD积累是原发性和转移性脑肿瘤的关键特征，与包括FABP7介导的通路在内的脂质转运途径协同维持肿瘤干性、免疫逃逸和疾病进展。

FABP7又称脑脂质结合蛋白（BLBP）或脑型脂肪酸结合蛋白（B-FABP），是一种约15 kDa的脑富集蛋白，在中枢神经系统胶质细胞和神经干/祖细胞（NSCs/NPCs）中高表达。作为脂质伴侣，FABP7结合并转运长链多不饱和脂肪酸（PUFAs）至特定亚细胞区室，调节脂肪酸摄取、代谢、储存并影响基因表达、发育、睡眠和昼夜节律、炎症信号传导及整体脑稳态。在癌症中，FABP7频繁上调（部分肿瘤中高达20倍），通常与患者不良预后相关。GBM中FABP7在大多数肿瘤中过表达，尤其在干样细胞和侵袭性细胞亚群中，且其表达水平随肿瘤分级升高而增加。尽管大量证据支持FABP7在胶质瘤中的促肿瘤发生作用，其生物学和临床意义具有高度环境依赖性：FABP7功能可能受脂质和微环境影响，二十二碳六烯酸（DHA）结合的FABP7可抑制胶质瘤细胞迁移，而花生四烯酸（AA）结合的FABP7通过促炎脂质信号促进迁移。近期分析显示，FABP7相关的免疫和预后特征在低级别胶质瘤中比在GBM中更显著，提示其在不同胶质瘤亚型中作用存在差异。因此，FABP7可能作为一种环境依赖性的脂质信号调节因子，其效应由配体可用性、分子亚型及肿瘤分级共同塑造。

FABP7是胶质瘤生物学中研究最深入的FABP亚型，但FABP家族共9个成员（FABP1至FABP9），虽共享保守的β-桶三级结构和细胞内脂质伴侣功能，却具有独特的配体偏好、组织分布和下游信号输出，赋予亚型特异性生物学作用。脑表达的亚型中，FABP3（心型）、FABP5（表皮型）、FABP6（回肠型）和FABP7（脑型）均在胶质瘤组织中可检测到，但功能贡献机制不同。FABP3和FABP7均在缺氧条件下促进LD积累并优先结合长链PUFAs，但FABP3偏好ω-6花生四烯酸（AA），而FABP7对ω-3二十二碳六烯酸（DHA）亲和力显著更高，这种差异直接影响肿瘤细胞迁移和信号传导。FABP5优先结合饱和与单不饱和脂肪酸，在GBM和低级别胶质瘤中均上调，通过经典核因子κB（NF-κB）信号通路促进增殖、侵袭、替莫唑胺耐药和上皮-间质转化（EMT），该机制与FABP7的PUFA转运和核基因调控程序不同。FABP6是一种胆汁酸载体蛋白，在胶质瘤中异常表达，通过细胞外信号调节激酶（ERK）和c-Jun N末端激酶（JNK）信号通路上调基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和血管内皮生长因子（VEGF）表达，促进侵袭和血管生成。FABP7区别于这些重叠亚型的特征在于其独特的功能汇聚：在放射状胶质样NSCs/NPCs和GSC亚群中极高富集，具有DHA依赖的核转位能力（FABP3和FABP5无此特性），从而直接将脂质感知与转录调控偶联，并协调胶质瘤中的致癌信号过程。

在分子和细胞层面，FABP7主要定位于细胞质，促进脂肪酸摄取、脂滴形成和致癌信号传导，而其核定位与侵袭性胶质瘤亚型（包括EGFR扩增和IDH1野生型胶质母细胞瘤）密切相关。除肿瘤内在功能外，近期研究显示FABP7在恶性和胶质谱系细胞中富集，驱动与不良患者预后相关的致癌代谢和免疫抑制基因程序。FABP7表达升高与调节性T细胞和其他抑制性免疫群体浸润增加、CD8⁺T细胞减少、促肿瘤M2巨噬细胞极化增强以及对T细胞介导的铁死亡抵抗相关，共同促进免疫逃逸和免疫检查点介导杀伤的抵抗。此外，星形胶质细胞FABP7对树突状分支、兴奋性突触形成和突触传递至关重要，这些过程不仅与精神分裂症、癫痫等神经系统疾病相关，也与胶质瘤进展相关——FABP7富集的肿瘤微管可能促进肿瘤-神经元连接、网络过度兴奋和侵袭性生长。

本综述整合FABP7的生理和病理作用，重点阐述其在胶质脂质转运与代谢、昼夜节律调控和神经炎症信号中的功能，以及这些程序如何被胶质瘤劫持以促进干性、代谢适应、免疫逃逸和肿瘤-神经元整合。进一步讨论胶质瘤中以FABP7为中心的代谢-神经-免疫网络，可通过小分子FABP7抑制剂、靶向递送方法和联合免疫治疗等策略靶向。

2. 胶质细胞中FABP7的神经生理和病理作用

2.1 FABP7通过脂肪酸转运调节神经发育和胶质脂质稳态

生理状态下，FABP7通过协调脂质代谢与神经祖细胞维持、胶质分化和神经环路成熟，在发育脑中发挥关键作用。FABP7在未成熟星形胶质细胞和放射状胶质细胞（生成神经元和星形胶质细胞的神经祖细胞）的胞质和核中均有表达。在放射状胶质细胞中，FABP7是Notch信号通路的下游靶点，该通路维持祖细胞特性、促进早期神经发生中的增殖信号并调节分化时序。通过伴侣PUFAs（如AA和DHA），FABP7影响神经发育过程中的膜合成和能量利用。与此一致，Fabp7缺失小鼠表现出神经发生和星形胶质细胞成熟缺陷。Fabp7缺失还会导致星形胶质细胞和皮质锥体神经元的树突结构破坏和棘密度降低，伴随内侧前额叶皮质突触缺陷，包括兴奋性突触数量减少、微小兴奋性突触后电流的频率和振幅下降。近期研究进一步显示，FABP7是少突胶质前体细胞（OPCs）髓鞘化过程中最佳分化所必需的，该过程高度依赖脂质合成（髓鞘主要由富含脂肪酸的脂质组成）。值得注意的是，这种髓鞘化延迟是暂时的，成年前完成完全髓鞘化，且FABP7对髓鞘再生非必需，提示成人治疗性抑制FABP7可能对髓鞘稳态影响有限。在成熟星形胶质细胞中，FABP7通过促进长链脂肪酸向脂滴（LDs）的转运调节脂质稳态，LDs既作为储存库，也为线粒体β-氧化提供底物，从而保护星形胶质细胞免受活性氧（ROS）诱导的毒性。综上，FABP7作为脂质传感器和分配器，使胶质细胞能够根据发育和环境信号调整膜组成、燃料利用和信号传导。

2.2 FABP7作为“胶质时钟”整合子，将昼夜节律与星形胶质细胞代谢和睡眠-觉醒行为偶联

FABP7生物学的核心是其与胶质细胞昼夜节律信号的整合。哺乳动物昼夜节律由细胞自主的转录-翻译反馈环调控：转录激活因子脑和肌肉Arnt样1（BMAL1，又称芳烃受体核转位样蛋白1，ARNTL）和昼夜节律运动输出周期kaput（CLOCK）驱动其抑制因子周期蛋白（PER1、PER2、PER3）和隐花色素（CRY1、CRY2）的节律性表达。该核心分子振荡器还受到辅助调控环的强化：核受体亚家族1 D组成员1和2（REV-ERBα和REV-ERBβ；NR1D1和NR1D2）作为转录抑制因子，而RAR相关孤儿受体α和β（RORα和RORβ；RORA和RORB）作为转录激活因子，微调BMAL1表达以维持稳健的昼夜节律循环。FABP7 mRNA水平在哺乳动物全脑（包括调控昼夜节律和睡眠-觉醒行为的区域）的24小时光/暗周期中同步振荡，这种节律性由核心时钟机制驱动：REV-ERBα结合Fabp7启动子中的ROR反应元件（ROREs）在特定时间点抑制转录，且Bmal1是维持Fabp7正常表达振幅所必需的。值得注意的是，Fabp7 mRNA不仅周期性转录，还表现出向星形胶质细胞外周突起的昼夜节律转运，推测发生局部翻译。Gerstner等证明，在活动（觉醒）期，Fabp7 mRNA和蛋白质在外周星形胶质细胞突起（PAPs）中富集，其水平在光期（夜行动物的睡眠期）下降。机制上，细胞质聚腺苷酸化元件结合蛋白1（CPEB1）结合Fabp7 mRNA 3'非翻译区的保守细胞质聚腺苷酸化元件（CPEs），动态调节CPE介导的翻译。CPE介导的poly(A)尾长度变化可增强转录本稳定性和翻译效率，从而实现状态依赖的、局灶性的FABP7蛋白合成，在三突触突触处支持脂质转运并将代谢与神经元活动偶联。研究还显示，操纵FABP7可跨物种改变睡眠表型：果蝇和小鼠系统性缺失FABP7导致睡眠碎片化或无节律，而诱导小鼠Fabp7或果蝇同源基因dFabp则增强记忆并增加果蝇睡眠时间。除睡眠外，FABP7与活动依赖性分子过程的相互作用值得关注。神经元刺激（如海人酸诱导的癫痫发作）可增加成年大鼠海马胶质细胞的星形胶质细胞Fabp7 mRNA表达，与脑源性神经营养因子（Bdnf）等活动依赖性可塑性基因的诱导平行。近期研究进一步显示，小鼠星形胶质细胞缺失Fabp7会降低癫痫发作阈值的昼夜节律依赖性，同时伴随转录、蛋白酶体和线粒体蛋白网络的广泛改变，提示FABP7介导的昼夜节律调控、mRNA调控、蛋白稳态和神经元兴奋性之间存在潜在机制联系。这些发现共同支持FABP7作为核心“胶质时钟”整合子，将星形胶质细胞代谢与前、转录后控制偶联至神经元活动节律，对正常健康和疾病状态下的脑功能具有广泛意义。

2.3 FABP7调节神经可塑性并驱动神经炎症和神经病理条件下的神经毒性星形胶质细胞活化

除其在脂质代谢中的经典作用外，FABP7还通过协调星形胶质细胞依赖的神经可塑性、炎症信号传导、细胞增殖和神经元-胶质相互作用，广泛参与脑生理和病理过程，塑造神经环路功能和稳态及疾病状态下的易感性。FABP7已被证实参与脂质介导的NMDA依赖性神经传递和认知行为。近期研究显示，FABP7通过调节神经炎症和海马棘发生，缓解慢性应激下的抑郁样行为。此外，星形胶质细胞FABP7在神经炎症反应和星形胶质细胞活化中起重要作用。在皮质穿刺损伤模型中，Fabp7缺陷小鼠反应性增殖星形胶质细胞数量减少，原代Fabp7缺失星形胶质细胞增殖受损，表明FABP7通过调节细胞脂肪酸稳态支持星形胶质细胞增殖。近期研究还显示，多种病理条件下（包括阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）和脂多糖诱导的内毒素血症）星形胶质细胞中FABP7上调，在AD中其富集于淀粉样斑块周围，响应淀粉样β蛋白。在这些背景下，FABP7促进核因子κB（NF-κB）依赖的促炎程序，驱动星形胶质细胞向神经毒性表型转化并损害神经元存活。重要的是，这种炎症活性依赖于FABP7的脂质结合能力：沉默FABP7或表达配体结合缺陷突变体可减弱星形胶质细胞炎症活化，保护神经元免受胶质介导的损伤。有趣的是，FABP7可与AA和DHA相互作用，产生不同的生理结果：与AA结合与促炎信号激活和星形胶质细胞增生相关，可能放大神经炎症反应；而与DHA结合则促进抗炎通路并参与神经保护。在AD中，这种配体依赖的功能二重性凸显FABP7作为星形胶质细胞炎症和代谢状态的情境依赖性调节因子，提示选择性调节其脂质相互作用可能是重新平衡代谢稳态和减轻神经炎症病理的有前景策略。

综上，通过脂质转运和代谢、基因调控、动态mRNA处理、细胞增殖及生理和病理条件下炎症状态的调节，FABP7支持核心星形胶质细胞功能，这些功能一旦被劫持或失调，可能创造有利于胶质瘤发生和进展的许可性神经和免疫微环境。

3. 胶质瘤中FABP7的肿瘤内在作用：干性、代谢和生存

3.1 FABP7通过致癌信号网络驱动胶质瘤干细胞表型

胶质瘤细胞频繁上调FABP7，重新激活发育程序以获得代谢和生存优势。FABP7阳性放射状胶质细胞被认为是某些恶性胶质瘤的起源细胞。早期研究显示，高FABP7表达与胶质瘤细胞增殖和干样特性增强相关，神经球中表达高于贴壁细胞，下调FABP7可减少增殖和侵袭迁移，这与胶质瘤干细胞样细胞（GSCs）驱动GBM复发和侵袭性的作用一致。患者肿瘤基因表达分析进一步证实，FABP7水平在富集神经干细胞标志物（如Sox2）和侵袭性行为的GBM亚群中升高。多项研究表明，FABP7调节多个致癌信号通路，包括原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src、丝裂原活化蛋白激酶激酶/细胞外信号调节激酶（MEK/ERK）、NF-κB和Wnt/β-连环蛋白通路，提示FABP7可作为广泛激活致癌网络的分子，促进胶质瘤细胞自我更新和侵袭能力。

3.2 核FABP7整合癌基因状态与转录程序以驱动胶质瘤进展

累积证据表明，FABP7的表达水平和亚细胞定位与胶质瘤关键癌基因的突变状态密切相关，对肿瘤进展和临床结局具有重要意义。免疫组化分析显示，FABP7的核定位（而非胞质定位）与EGFR扩增、肿瘤侵袭性增强相关，并在EGFR过表达胶质母细胞瘤中与不良预后相关。机制上，FABP7的脂质结合功能介导其核定位并通过多种相互关联的机制激活致癌信号通路：结合脂肪酸（DHA、油酸）后，FABP7发生构象变化暴露核定位信号（NLS），促进其转位至细胞核，在那里可激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）等转录因子——一种调节脂肪酸代谢相关基因的脂质感应核受体，从而将细胞内脂质动态与塑造细胞代谢状态的转录程序偶联。在核内，FABP7还输送脂肪酸用于甘油三酯合成和核LD组装，这些核LDs与早幼粒细胞白血病核体（PML NBs）共定位，触发表观遗传修饰以激活增殖基因。近期研究进一步显示，核FABP7在IDH1野生型胶质母细胞瘤中比在IDH1突变型低级别胶质瘤中更丰富，通过与乙酰辅酶A代谢和陷窝形成关键酶ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）相互作用，表观遗传调节小窝蛋白-1表达，促进肿瘤细胞增殖。陷窝是支架致癌信号复合物的特化脂筏样膜微域，调节受体转运和营养摄取，增强膜适应性，共同支持侵袭性肿瘤细胞的增殖和代谢需求。最近，FABP7还被证明与核受体视黄酸X受体α（RXRα）相互作用，激活PUFA依赖的转录程序，诱导癌症干细胞（CSC）和上皮-间质转化（EMT）标志物（包括SRY盒转录因子2（SOX2）和锌指E盒结合同源框1（ZEB1））在GBM细胞系和患者来源GSCs中的表达，从而增强胶质瘤干性和侵袭性。这些发现共同凸显核FABP7作为关键转录调节因子，整合代谢信号与驱动胶质瘤进展的基因表达程序。

4. 胶质瘤微环境中的FABP7与肿瘤-神经-免疫串扰

4.1 FABP7协调免疫抑制基因网络并塑造“冷”胶质瘤微环境

癌症常建立免疫抑制性肿瘤微环境（TME）以削弱抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤进展和治疗抵抗。除肿瘤内在效应外，越来越多的证据表明FABP7还调控肿瘤外在功能，尤其是调节胶质瘤TME。研究人员近期通过整合转录组分析显示，FABP7介导多个“癌-免疫”基因的表达，共同塑造肿瘤免疫。该研究对Fabp7敲除（KO）小鼠脑和FABP7过表达（OV）人星形胶质细胞的RNA测序显示，改变FABP7水平驱动炎症、细胞外基质组织和免疫细胞招募相关通路的变化。值得注意的是，已知促进促肿瘤和免疫抑制微环境的基因（如烯醇化酶1（Eno1）、黏蛋白1（Muc1）、Ⅴ型胶原α1链（Col5a1）和白介素11（Il11））在Fabp7 KO小鼠脑中显著下调，但在FABP7-OV人星形胶质细胞中上调。与这些观察一致，胶质瘤患者数据集分析显示，较高FABP7表达与免疫抑制细胞群体（包括调节性T细胞（Tregs）、癌症相关成纤维细胞（CAFs）和髓源性抑制细胞（MDSCs））浸润增加相关，同时TME内抗肿瘤免疫细胞（如CD8⁺T细胞、CD4⁺T细胞和巨噬细胞）浸润减少。重要的是，这种免疫图谱与较差的临床结局相关，尤其是在LGG患者中。这些数据提示，高水平FABP7可能是“冷”胶质瘤免疫微环境的特征，即促肿瘤炎症和抑制性免疫细胞占主导。

4.2 FABP7赋予铁死亡抵抗并促进免疫检查点治疗逃逸

除促进致瘤性免疫抑制基因表达程序外，新出现的证据开始阐明FABP7与免疫调节的直接机制联系。Freitas-Cortez等近期研究显示，FABP7上调使肿瘤细胞能够逃避T细胞诱导的铁死亡——一种TME内细胞毒性T细胞介导抗肿瘤免疫的铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡途径。机制上，FABP7通过抑制促铁死亡酶溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）（该酶将PUFAs掺入膜磷脂使其易受氧化）以及富集单不饱和脂肪酸（MUFAs）和三酰甘油（限制ROS生成和脂质过氧化）重编程脂质代谢，从而促进铁死亡抵抗。值得注意的是，这种铁死亡抵抗表型与昼夜节律调控交叉：FABP7上调核心时钟因子BMAL1，后者发挥抗氧化和细胞保护作用。通过特异性shRNA功能性抑制Fabp7可恢复肿瘤细胞对免疫诱导铁死亡的敏感性，恢复其对免疫介导杀伤的易感性。此外，与PD-1敏感肿瘤相比，Fabp7是PD-1阻断剂治疗后耐药肿瘤中上调最显著的基因之一。值得注意的是，将Fabp7抑制与靶向PD-1及其配体PD-L1的免疫检查点阻断（ICB）联合，可显著增强临床前模型的抗肿瘤免疫反应并抑制肿瘤生长。与这些发现一致，高FABP7表达与CD8⁺T细胞浸润减少和生存结局较差相关，凸显其作为预测免疫治疗响应的生物标志物的潜力。这些发现表明，FABP7通过协调代谢适应、昼夜节律信号和脂质过氧化驱动的细胞死亡抵抗促进免疫逃逸，支持胶质瘤存活和治疗抵抗。

4.3 FABP7驱动TME中巨噬细胞M2极化和代谢重编程

研究表明，肿瘤来源的脂肪酸通过诱导中性粒细胞和M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）扩增促进免疫抑制，这些细胞支持肿瘤进展和转移，同时抑制抗肿瘤免疫反应。近期肝癌模型研究显示，肿瘤诱导的巨噬细胞中FABP7上调增强了脂质摄取和M2极化，并通过多效蛋白（PTN）和磷酸肌醇3-激酶（PI3K）-AKT信号通路抑制细胞毒性CD8⁺T细胞，共同促进肿瘤免疫逃逸并形成促进癌症进展和治疗抵抗的代谢和免疫抑制微环境。另一项近期研究显示，Fabp7缺陷的肝巨噬细胞表现出PPARγ激活受损，转化生长因子β（TGF-β）和趋化因子等PPARγ靶基因表达减少，导致巨噬细胞M2极化减弱和CD4⁺T细胞向纤维化肝组织招募减少，提示FABP7-PPARγ是潜在治疗靶点。基于这些证据，有必要进一步研究胶质瘤中是否存在类似的FABP7依赖性代谢和免疫调节机制，FABP7可能以类似方式塑造免疫微环境并促进肿瘤进展。

4.4 FABP7富集的肿瘤微管调节神经细胞网络以促进胶质瘤进展

GBM病理生物学的一个特别新颖的方面涉及FABP7介导的肿瘤细胞与神经元的相互作用。近期研究显示，GBM细胞形成超长膜结构（肿瘤微管，TMs），通过间隙连接介导的钙再分布（保护免受治疗诱导的应激）、核和细胞器运输（用于迁移和自我修复）以及通过α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体介导的谷氨酸能突触整合（驱动钙依赖性增殖）促进侵袭和抵抗。有趣的是，FABP7已成为驱动TM形成的关键结构和信号成分。Choi等（2025年）利用患者来源GBM神经球培养证明，FABP7与轴突生长相关蛋白GAP43通过FABP7-蛋白激酶C（PKC）-GAP43磷酸化轴协同调控TM生物发生，使GBM细胞能够建立相互连接的TM网络，维持细胞间通讯并促进向脑内的定向浸润。此外，通过siRNA介导的基因抑制或使用小分子FABP7抑制剂SBFI-26药理学抑制FABP7，可破坏TM网络形成，损害体内GBM细胞迁移，并显著延长原位异种移植模型的生存期。这种TM介导的胶质瘤与神经元网络的电化学偶联对TME和治疗抵抗具有重要意义。GBM细胞与神经元之间的双向相互作用已被证明会增加神经元过度兴奋性和癫痫发作活动，反之，神经元活动促进肿瘤生长。相应地，胶质瘤患者常发生癫痫，胶质瘤细胞诱导的神经元活动是肿瘤重塑脑微环境的关键机制。FABP7富集的TMs可能通过影响癫痫发作易感性和免疫监视，参与这种病理性胶质瘤-神经元网络——因为癫痫与神经炎症通过小胶质细胞和星形胶质细胞释放促炎细胞因子紧密关联，进而降低癫痫发作阈值并通过免疫抑制机制促进肿瘤进展。支持这一假设的是，研究人员近期研究显示，星形胶质细胞FABP7调节小鼠脑的夜间癫痫发作阈值和活动依赖性基因及蛋白表达；还发现Fabp7基因缺失增加癫痫抗性，并改变电休克后的即刻早期基因诱导和蛋白酶体反应。因此，推测TMs中的FABP7介导的信号可能参与胶质瘤诱导的神经元过度兴奋性和癫痫发作产生，代表破坏GBM中肿瘤-神经元通信网络的潜在治疗靶点。

5. 讨论

对FABP7的理解已从发育富集的胶质蛋白演变为胶质瘤中肿瘤代谢、免疫调节和神经元网络整合交叉的核心调节因子。胶质瘤劫持FABP7依赖的脂质转运和转录程序以维持干性、代谢适应性、氧化应激弹性和侵袭性生长。除肿瘤内在功能外，FABP7还通过激活免疫抑制基因网络、促进M2极化、限制细胞毒性T细胞活性和赋予T细胞诱导的铁死亡抵抗，重塑TME，从而促进免疫检查点抵抗和不良临床结局。新数据进一步提示，FABP7通过将突触调节与TM介导的神经元-胶质瘤相互作用偶联，将胶质瘤进展与神经环路联系起来。通过控制铁死亡抵抗、免疫逃逸和肿瘤微管动态的汇聚，FABP7独特地定位为单一靶点候选者，有望解决多轴GBM治疗抵抗。

然而，仍存在若干关键研究空白。首先