念珠菌血症流行病学变迁及近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)氟康唑(Fluconazole)耐药率上升：哥伦比亚一家高复杂度教学医院的后疫情时代队列研究

《Journal of Fungi》：Shift in Candidemia Epidemiology and Emerging Fluconazole Resistance in Candida parapsilosis: A Post-Pandemic Cohort Study in a Colombian High-Complexity Teaching Hospital

　　

背景(Background)：念珠菌血症(Candidemia)仍是重大公共卫生挑战，且耐药率不断上升，拉丁美洲高复杂度医院后疫情时代的当代数据匮乏。方法(Methods)：研究人员在哥伦比亚一家高复杂度大学医院对2022–2023年成人念珠菌血症患者行回顾性研究。菌种鉴定及药敏试验采用VITEK?2系统并按临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI)标准判读，生存分析采用Kaplan–Meier法。结果(Results)：3483份血培养中检出109例次念珠菌血症，总发病率为1.13/1000住院人次[重症监护室(Intensive Care Unit, ICU)为5.96/1000 ICU入院]。非白色念珠菌(Non-Candida albicans)占61.5%，以热带念珠菌(Candida tropicalis, 22.9%)和近平滑念珠菌(Candida parapsilosis, 22.0%)为主。值得警惕的是，28.6%的近平滑念珠菌对氟康唑(Fluconazole)耐药。72.5%病例有感染性疾病科(Infectious Diseases Service, ID)会诊，存活者会诊率显著更高(p < 0.05)。总病死率52.3%，30天病死率42.2%，ICU患者第30天累积病死率达50%。结论(Conclusions)：后疫情时代念珠菌血症呈现菌种构成改变及高耐药率，关键措施包括请感染病专家会诊以优化非中性粒细胞缺乏患者预后，以及加强实验室菌种鉴定与药敏检测以监测上升的耐药率并指导有效的机构抗真菌政策。

《Journal of Fungi》刊登的这项回顾性队列研究，探讨了哥伦比亚一家高复杂度教学医院在2022–2023年后疫情时代念珠菌血症的流行病学变迁、菌种分布、氟康唑(Fluconazole)耐药情况及临床结局，并评估感染病专科会诊的价值。既往拉丁美洲特别是哥伦比亚缺乏近期大流行后的系统性念珠菌血症数据，且报道显示非白色念珠菌比例上升、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)氟康唑耐药率呈升高趋势，加之COVID-19大流行可能改变ICU占用率、抗菌药物使用模式及真菌生态，因此有必要重新描述当地流行病学特征以为经验性抗真菌治疗提供依据。研究人员对该院符合纳入标准的成人念珠菌血症病例进行菌种鉴定、CLSI标准药敏试验及临床资料收集，分析发病率、菌种分布、耐药谱、治疗启动时间及生存情况，发现非白色念珠菌占多数，近平滑念珠菌氟康唑耐药率达28.6%，初始治疗多用棘白菌素(Echinocandin)类，接受感染病专科会诊者存活率更高，总体及ICU患者病死率高。该研究表明当地应调整经验性抗真菌策略为棘白菌素首选，重视氟康唑耐药监测，并将强制感染病会诊纳入抗真菌管理(Antifungal Stewardship, AFS)项目，对拉丁美洲同类医院的念珠菌血症防控和指南本地化有重要参考价值。

关键技术方法：研究人员采用回顾性单中心队列设计，病例来源于2022年1月1日至2023年12月31日哥伦比亚加利市Hospital Universitario del Valle Evaristo García成人（≥18岁）血培养阳性且为念珠菌属(Candida spp.)的患者，排除非念珠菌真菌血流感染，同一患者>30天再分离且前期血培养转阴定义为新发作。微生物学方法为VITEK^?2系统进行菌种鉴定及抗真菌药敏试验，最低抑菌浓度(Minimum Inhibitory Concentration, MIC)按CLSI M27折点判读，光滑念珠菌(现Nakaseomyces glabrata)及克柔念珠菌(现Pichia kudriavzevii)按CLSI固有耐药处理。临床变量含人口学、合并症、ICU/非ICU、置管、机械通气、肠外营养、既往抗菌/抗真菌用药、急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II, APACHE II)、念珠菌评分(Candida Score)、初始抗真菌种类与时机、随访血培养、感染病会诊、眼科及超声心动图检查。终点为全因住院病死率、诊断后30天病死率、念珠菌血症归因病死率。统计学用Kolmogorov–Smirnov检验正态性，连续变量组间比较用Mann–Whitney U检验，分类变量用χ²或Fisher确切概率法，生存分析用Kaplan–Meier法及log-rank检验，p ≤ 0.05为差异有统计学意义，采用STATA^?17软件分析。研究经伦理委员会审批并豁免知情同意。

1. 3.
   Results（结果）

3.1. Incidence and Study Population（发病率与研究人群）：3483份血培养中共143例次检出念珠菌属，109例次符合纳入标准。念珠菌血症占所有阳性血培养的3.13%，总发病率1.13/1000住院人次（2022年为1.35，2023年为0.95），ICU发病率为5.96/1000 ICU入院（2022年7.93，2023年4.50）。中位年龄56岁（四分位距Interquartile Range, IQR 42–75），男性占55.96%，60.6%至少有一种合并症，最常见为糖尿病（23.9%）、慢性肾脏病（22.9%），需肾脏替代治疗者（28.4%）病死率显著更高（p < 0.05），无造血干细胞移植史，仅1例曾肾移植。结论：该院念珠菌血症多见于中老年男性伴基础病，ICU发病率显著高于全院平均水平，需肾脏替代治疗与不良预后相关。

3.2. The Critically Ill Host: Candidemia as a Severity Marker Rather than an Isolated Event（危重症宿主：念珠菌血症作为病情严重度标志而非孤立事件）：76.1%患者在ICU确诊，平均APACHE II评分16.7 ± 7.2，中位念珠菌评分为2.0（IQR 1.9–3.0），APACHE II及念珠菌评分在存活与死亡组间无显著差异。无重度中性粒细胞减少症患者，未存活者中性粒细胞计数反而高于存活者[11,360（IQR 7340–17,840）vs. 8590（IQR 5395–12,635）cells/μL, p < 0.05]。96.3%患者有广谱抗生素长期暴露史，84.4%带中心静脉导管(Central Venous Catheter, CVC)，约半数有近期手术史且死亡组手术比例更高（p < 0.05），确诊前中位住院日19天（IQR 6.6–33.5），70.64%发生在入院首30天内。结论：本队列念珠菌血症主要发生于非中性粒细胞缺乏危重症患者，传统中性粒细胞缺乏模式不适用，其发生与医疗累积暴露、导管相关定植及全身炎症状态有关，且可作为基础病情极重之标志。

3.3. Shifting Fungal Ecology: Predominance of Non-Albicans Species（真菌生态变迁：非白色念珠菌占优势）：非白色念珠菌占61.47%，白色念珠菌(Candida albicans)占38.5%；最常见为热带念珠菌(C. tropicalis, 22.9%)，其次为近平滑念珠菌(C. parapsilosis, 22.0%)，光滑念珠菌(Nakaseomyces glabrata, formerly C. glabrata, 10.1%)，另检出都柏林念珠菌(C. dubliniensis)、中间念珠菌(C. intermedia)及季也蒙念珠菌(Meyerozyma guilliermondii, formerly C. guilliermondii)各1例，耳念珠菌(Candida auris) 3例（2例2022年、1例2023年）无药敏数据。结论：研究人群念珠菌血症菌种分布已由白色念珠菌为主转为非白色念珠菌为主，尤以热带念珠菌与近平滑念珠菌常见，提示需重新审视经验性抗真菌覆盖谱。

3.4. Antifungal Resistance Dynamics: Alarming Fluconazole Non-Susceptibility in C. parapsilosis（抗真菌耐药动态：近平滑念珠菌氟康唑不敏感率值得警惕）：所有受试菌株氟胞嘧啶(Flucytosine, 5-FC)均敏感；近平滑念珠菌中38.1%氟康唑MIC提示敏感性下降（SDD/中介），其中28.6%判定为氟康唑耐药，热带念珠菌仅4.4%敏感性下降且4.4%耐药。结论：当地近平滑念珠菌氟康唑耐药率已较高，经验性单用氟康唑对疑似该菌所致念珠菌血症不再可靠，宜首选棘白菌素类。

3.5. Polymicrobial Bloodstream Infection（混合性血流感染）：8.26%病例合并细菌血流感染，其中以凝固酶阴性葡萄球菌(Coagulase-Negative Staphylococci, CoNS, 44.44%)最常见，其次为肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae, 22.22%)，粪肠球菌(Enterococcus faecium)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)及嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)各占11.11%，未见同次血培养检出≥2种念珠菌。结论：混合感染比例低于文献报道，减少细菌性脓毒症对结局判定的混杂，强化念珠菌血症本身对预后的归因价值。

3.6. Treatment Patterns and the Role of Infectious Diseases Consultation（治疗模式与感染病科会诊的作用）：确诊后中位1.4天（IQR 0.2–2.4）启动抗真菌治疗，44%在24小时内、66%在48小时内给药；初始治疗以棘白菌素类尤其是卡泊芬净(Caspofungin, 65.14%)为主（机构目录仅有此药），39.4%后续根据菌种及血培养清除情况降阶梯为氟康唑。72.5%接受感染病专科会诊且存活者会诊比例显著更高（p < 0.05）。45%完成眼科检查（检出2例念珠菌眼内炎），33%完成超声心动图（检出3例念珠菌心内膜炎），74例有随访血培养且87.8%首次复查（中位第5天）转阴。结论：较早启动经验性棘白菌素治疗可行，感染病专科会诊与较好生存相关，提示全面临床评估可优化抗真菌选择、适时拔除中心静脉导管及筛查深部播散灶。

3.7. Mortality Analysis: Disentangling Global from Candidemia-Attributable Death（病死率分析：区分全因死亡与念珠菌血症归因死亡）：总住院病死率52.3%（57/109），30天病死率42.2%（46/109），念珠菌血症归因病死率17.4%（19/109）。Kaplan–Meier曲线示约30%患者于确诊后10天内死亡，ICU患者第30天累积病死率达50%（log-rank p < 0.05 vs. 非ICU），不同念珠菌菌种间30天病死率无统计学差异。结论：病死率主要由基础病情严重程度（尤ICU状态）驱动而非菌种差异，念珠菌血症在此类人群中更多反映极度危重状态，总体与归因病死率间差距提示多数死亡源于基础疾患及多器官衰竭。

讨论与结论总结：研究人员指出本研究是哥伦比亚西南部首家给出后疫情时代念珠菌血症综合特征（含菌种分布、药敏、临床严重度及归因死亡）的机构队列。发病率略低于历史国内报道但与近期拉美数据相符，可能反映后疫情患者结构变化而非疾病负担真正降低；人群特点为非中性粒细胞缺乏伴慢病（糖尿病、肾病），支持念珠菌血症源于医疗累积暴露、代谢异常及装置相关定植。APACHE II高但念珠菌评分低于传统阈值，提示现有风险评分在当代ICU中判别力有限。非存活者中性粒细胞增多反映全身炎症失衡而非有效免疫防御。非白色念珠菌为主、近平滑念珠菌氟康唑高耐药（28.6%完全耐药，38.1%不敏感）与波哥大、麦德林近期报道一致，机制涉及药物靶位修饰及可能的局部抗真菌选择压或院内角落克隆传播，故推荐棘白菌素首选经验治疗并开展分子流行病学调查。抗感染会诊显著关联生存，因其优化药物选择、早期去除感染源（拔CVC）及系统排查深部并发症。总体与归因病死率差约35个百分点，强调念珠菌血症多为重症标志。局限性含单中心回顾性设计、未按药敏做竞争风险分析、未做C. parapsilosis分子分型。最终结论：后疫情时代该院念珠菌血症具非白色念珠菌为主、C. parapsilosis高氟康唑耐药、几乎均发生于非中性粒细胞缺乏危重症等特点；机构应推行三项优先举措——(1) 所有ICU获得性念珠菌血症在药敏回报前予经验性棘白菌素；(2) 对C. parapsilosis行分子流行病学调查以明确局部耐药背景并指导感染控制；(3) 将强制性感染病科会诊列为所有念珠菌血症抗真菌管理组成部分；未来需多中心前瞻性研究结合竞争风险分析及分子分型验证上述发现并为区域抗真菌政策提供依据。