衰老与脑白质高信号定义的脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）对前额叶皮层代谢的交互作用：一项综合18F-FDG-PET/MRI分析

《Brain Research》：Interactions between aging and white matter hyperintensities-defined cerebral small vessel disease on prefrontal cortex metabolism: a comprehensive 18F-FDG-PET/MRI analysis

　　

摘要：前额叶皮层（prefrontal cortex, PFC）代谢紊乱与脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）尤其是老年人群的功能减退密切相关。本研究旨在探讨衰老与CSVD各自及二者联合效应对前额叶皮层代谢的影响。研究人员纳入191例接受18F-氟脱氧葡萄糖正发射断层扫描/磁共振成像（18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/magnetic resonance imaging, 18F-FDG-PET/MRI）检查的受试者，分为四组：中年健康对照（healthy control, HC）（n=60）、中年CSVD患者（n=52）、老年HC（n=35）及老年CSVD患者（n=44）。年龄按中年（40–59岁）与老年（60–80岁）分层，CSVD病例严格依据标准化标准诊断为白质高信号（white matter hyperintensities, WMH）定义的CSVD。分析衰老与CSVD对前额叶皮层代谢的主效应及交互效应，涵盖局部区域、连接及网络三个水平，并施加多重比较校正。结果显示，前额叶皮层相对平均标准化摄取值（relative mean standardized uptake value, rSUVmean）、全局属性（聚类系数 clustering coefficient, Cp）及节点属性（节点聚类系数 nodal clustering coefficient, NCp；节点效率 nodal efficiency, Ne；节点局部效率 nodal local efficiency, NLe）中均检出衰老与WMH定义CSVD的显著交互效应。此外，前额叶平均标准化摄取值（average standardized uptake value, SUVmean）受年龄与CSVD主效应影响，而前额叶代谢网络的全局及节点属性仅见年龄主效应。上述结果表明，衰老与WMH定义的CSVD可改变前额叶代谢特征，所观察到的代谢模式可提供初步线索，并为未来整合全面临床评估及纵向随访的研究提供参考。

论文解读：《衰老与脑白质高信号定义的脑小血管病对前额叶皮层代谢的交互作用——基于¹⁸F-FDG-PET/MRI的综合分析》（发表于《Brain Research》）

一、研究背景与立题依据

脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）是一组主要累及脑内小血管的综合征，中国约三分之一的50–75岁人群受累，临床表现从无症状至认知下降、步态障碍及精神症状不等，亦是腔隙性卒中、血管性认知障碍及血管性痴呆的重要危险因素。CSVD核心神经影像标志为白质高信号（white matter hyperintensities, WMH），其负荷随龄增加且与老年人认知功能密切相关。老年CSVD患者常较中年患者表现出更重的功能损害，提示衰老与WMH定义的CSVD可能存在协同作用影响脑功能。前额叶皮层（prefrontal cortex, PFC）是衰老进程中最早出现功能减退且CSVD可累及的区域，¹⁸F-氟脱氧葡萄糖正发射断层扫描（¹⁸F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography, ¹⁸F-FDG-PET）可反映局部脑葡萄糖代谢率从而揭示神经元活动状态。既往PET研究多关注组水平代谢网络，忽视个体脑内特征信息。因此，研究人员采用基于分布散度的Jensen–Shannon散度（Jensen–Shannon Divergence, JSD）方法构建个体代谢网络，在局部区域、代谢连接及网络三层面探讨衰老与WMH定义CSVD的独立及交互效应对PFC代谢的影响。

二、主要关键技术方法

研究采用2×2因子设计，纳入行¹⁸F-FDG-PET/MRI扫描的191例受试者，按年龄（中年40–59岁/老年60–80岁）及WMH定义CSVD状态分为四组：中年HC（n=60）、中年CSVD（n=52）、老年HC（n=35）、老年CSVD（n=44）。HC要求改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）≤1、简易精神状态检查（Mini?Mental State Examination, MMSE）＞24且MRI无异常；CSVD组要求T₂液体衰减反转恢复（fluid?attenuated inversion recovery, F₂FLAIR）序列见室周或皮质下点状/斑片/融合性WMH并经两名神经内科医师确认，Fazekas量表评定WMH负荷。PET图像经空间标准化至蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）模板并平滑（高斯核10 mm全宽半高 full width at half maximum, FWHM）。依Brodmann分区于PFC划定双侧22个感兴趣区（regions of interest, ROIs），提取各ROI平均标准化摄取值（standardized uptake value_mean, SUV_mean）并以全脑均值归一化得rSUV_mean。采用JSD量化任意两ROI间葡萄糖代谢概率密度分布的相似性构建22×22个体代谢连接矩阵，经稀疏度（sparsity）0.15–0.45二值化后用GRETNA工具包计算图论指标：全局属性含聚类系数（C_p）、特征路径长度（characteristic path length, L_p）、归一化聚类系数（Gamma）、归一化路径长度（Lambda）、小世界属性（small?worldness, Sigma）、全局效率（global efficiency, E_g）、局部效率（local efficiency, E_loc）；节点属性含NC_p、节点最短路径长（nodal shortest path length, NL_p）、N_e、NL_e、度（degree centrality, DC）及介数中心性（betweenness centrality, BC）。以吸烟、高血压、糖尿病为协变量，用一般线性模型检验衰老与CSVD的主效应及交互效应，局部ROI水平行单因素协方差分析（analysis of covariance, ANCOVA）加Bonferroni校正及SPM8体素水平家族wise误差（family?wise error, FWE）校正，连接水平用10 000次置换检验加FWE校正，网络水平用单因素ANCOVA加Bonferroni校正。

三、研究结果

3.1 人口学数据比较

四组间年龄差异显著（老年组均高于对应中年组，P＜0.001）；中老年CSVD组及老年HC组吸烟比例高于中年HC组（P＝0.013、P＝0.001）；老年CSVD组合并高血压（P＝0.047）、糖尿病（P＝0.021）比例高于老年HC组；其余指标组间无显著差异。

3.2 老年CSVD患者前额叶葡萄糖代谢降低

前额叶rSUV_mean检出衰老与WMH定义CSVD显著交互效应（F＝10.436，P＝0.001，偏η_p²＝0.054）。事后分析示老年CSVD组PFC rSUV_mean显著低于中年CSVD组（P＝0.004）及老年HC组（P＝0.021）。中年与老年CSVD组间代谢差异主要定位于右侧内侧眶额皮层（medial orbitofrontal cortex, mOFC；BA11）、右侧前扣带回皮层（anterior cingulate cortex, ACC；BA32）、右侧背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC；BA9/BA46）及双侧岛盖部额下回（pars orbitalis of the inferior frontal gyrus, IFGorb；BA47）（P＜0.05，FWE校正）。

3.3 老年CSVD患者代谢连接改变

衰老与WMH定义CSVD对PFC亚区间代谢连接无显著交互效应（P＞0.01，未校正）。中年CSVD较中年HC在右侧额上回（superior frontal gyrus, SFG；BA8）–右侧DLPFC（BA9）间代谢连接升高（P＜0.01，未校正）；老年HC较中年HC在右侧DLPFC（BA9）–右侧ACC（BA32）间代谢连接升高（P＜0.01，未校正）；老年CSVD较老年HC在上述同对连接间代谢连接降低（P＜0.01，未校正），但均未通过FWE校正。

3.4 老年CSVD患者前额叶代谢网络属性的全局及节点水平改变

3.4.1 全局水平

全局指标中聚类系数C_p（F＝5.374，P＝0.022，偏η_p²＝0.028）与局部效率E_loc（F＝5.861，P＝0.016，偏η_p²＝0.031）检出衰老与WMH定义CSVD显著交互效应。事后比较显示老年HC较中年HCSigma（P＝0.005）、C_p（P＜0.001）、Gamma（P＝0.004）、E_g（P＝0.027）及E_loc（P＜0.001）显著降低；CSVD组间及CSVD与HC跨龄比较未通过多重比较校正。

3.4.2 节点水平

节点聚类系数NC_p在双侧SFG（BA8）、左侧DLPFC（BA9、BA46）、右侧膝下扣带回（subgenual cingulate cortex, BA25）及右侧Broca区三角部（BA44），节点效率N_e在左侧ACC（BA32）、右侧SFG（BA8）、左侧DLPFC（BA9）、右侧BA25，节点局部效率NL_e在双侧SFG（BA8）、DLPFC（BA9、BA46）、左侧mOFC（BA11）、右侧BA25、右侧ACC（BA32）及右侧BA44检出衰老与WMH定义CSVD显著交互效应（均P＜0.05）。事后分析示上述节点属性差异主要存在于中年HC与老年HC之间（P＜0.05，Bonferroni校正），CSVD组比较未通过校正。

四、讨论与结论总结

研究人员发现，衰老与WMH定义的CSVD在前额叶rSUV_mean、全局聚类系数C_p及局部效率E_loc、多个PFC亚区节点属性（NC_p、N_e、NL_e）上存在显著交互效应；PFC平均SUV_mean受年龄与CSVD主效应影响，而PFC代谢网络全局及节点属性改变主要由年龄主效应驱动。WMH定义CSVD患者主要表现为局部区域（右mOFC、右ACC、右DLPFC及双侧IFGorb）代谢降低，HC主要表现为网络属性改变，提示衰老与WMH负担相关的代谢改变存在异质性。采用JSD构建个体代谢网络可更好捕捉个体脑内代谢特征。本研究局限包括未行临床功能评估、年龄二分类未分析连续变化、未按Fazekas评分分层分析、仅以WMH定义CSVD未纳入其他STRIVE?2标准标志物、全局均值归一化可能受疾病影响及横断面设计。结论为：本研究表征了衰老与WMH定义CSVD关联的前额叶局部区域及网络维度代谢改变，尤其识别出ACC与DLPFC等受衰老–CSVD交互影响显著的PFC亚区，深化了对WMH定义CSVD背景下衰老相关前额叶代谢特征的认识，可为未来纵向及临床导向研究提供基础。