细胞角蛋白(Cytokeratin, CK)谱支持桥小脑角表皮样囊肿(Cerebellopontine Angle Epidermoid Cyst, CPA EC)的发生源于外胚层发育异常

《Brain and Spine》：Cytokeratin Profile Supports Developmental Origin of Cerebellopontine Angle Epidermoid Cysts

　　

摘要： 引言：桥小脑角(Cerebellopontine Angle, CPA)表皮样囊肿(Epidermoid Cyst, EC)被认为源于神经管闭合时被包埋的异位外胚层细胞。CPA EC有时被称为胆脂瘤(Cholesteatoma)，组织学结构与CPA EC相同。再手术常见且可发生恶性转化。细胞角蛋白(Cytokeratin, CK)是上皮细胞中细胞骨架的结构蛋白，可用于判定上皮的发育谱系。 研究问题：为探究CPA EC的上皮起源，研究人员分析了其CK表达模式。 材料与方法：研究人员采用免疫组织化学方法分析23例经手术治疗的CPA EC患者共26份组织学标本(含2例恶性病例)，进行单层上皮标记物(CK7、CK8、CK18、CK19、CK20)、复层上皮标记物(CK14)及细胞增殖标记物Ki67染色。 结果：所有CPA EC上皮标本中CK14均呈强阳性且一致性表达；所有标本均有CK19可变表达(主要位于基底层)；超过50%标本检出CK7和CK8局灶性表达。需再手术或发生恶性转化的病例中CK表达无差异。再手术组与未再手术组Ki67指数无差异(p=0.55)。 讨论与结论：CPA EC的细胞角蛋白谱符合外胚层来源的复层上皮特征，且与既往报道的中耳胆脂瘤(Cholesteatoma)CK表达不同，提示二者起源不同。本队列中CK谱或Ki67指数不能预测后续再手术或恶性转化。

论文解读：《Cytokeratin Profile Supports Developmental Origin of Cerebellopontine Angle Epidermoid Cysts》发表于《Brain and Spine》

一、研究背景与目的

桥小脑角(Cerebellopontine Angle, CPA)表皮样囊肿(Epidermoid Cyst, EC)是良性颅内病变，由复层鳞状上皮囊壁及板层角质构成，约占颅内EC的一半，是仅次于听神经瘤(Schwannoma)和脑膜瘤(Meningioma)的第3位常见CPA良性肿瘤。经典理论认为其源于胚胎第3～5周神经管闭合时被困于颅内的异位外胚层细胞(Ectodermal Cell)，但缺乏系统的分子/免疫表型证据支撑。临床上CPA EC常需再手术且罕见发生鳞癌恶性转化(Malignant Transformation)，同时CPA EC常被混称为"胆脂瘤(Cholesteatoma)"，与中耳胆脂瘤组织学相似但解剖部位与发病机制存疑。细胞角蛋白(Cytokeratin, CK)是上皮细胞中间丝蛋白，不同CK组合可指示上皮类型及发育起源(如CK14标记复层鳞状上皮，CK7/CK8/CK18/CK19/CK20标记单层/腺上皮)。既往仅有个案报道恶性CPA EC的CK表达，缺乏大样本CPA EC良性阶段的完整CK谱分析。为此，Anselmi Kovalainen、Olli Tynninen、Justiina Huhtakangas及Martin Lehecka研究人员假设CPA EC囊壁上皮CK表达符合外胚层来源复层鳞状上皮特征，通过免疫组化CK谱分析验证其胚胎发育异常起源学说，并探讨CK谱及Ki67能否预测再手术或恶变。

二、主要技术方法

研究人员回顾性纳入芬兰赫尔辛基大学医院1975—2022年间经病理确诊、未侵犯周围骨质的原发性CPA EC患者，自生物样本库获取石蜡包埋标本，最终入组23例患者共26份组织学标本(含3例患者的二次手术标本，其中2例为鳞癌恶变)。采用免疫组织化学法检测单层上皮CK(CK7、CK8、CK18、CK19、CK20)、复层上皮CK(CK14)及增殖标记Ki67(MIB-1)，由两名研究者判读半定量分级(阴性＜5%、弱5–25%、中等25–50%、强＞50%)及表达部位(表层/基底/全层)，Ki67以阳性细胞百分比计。统计学采用Mann?Whitney U检验比较再手术组与未再手术组差异，Spearman秩相关分析连续变量关联(IBM SPSS 29.0.2.0)。

三、研究结果

3. Results——入组特征

23例患者中位首发手术年龄35岁(18–56)，男性17例(74%)，中位随访23年(0.2–48年)，48%(11/23)因复发再手术，首次手术至再手术中位间隔8.7年。大体全切率仅30%，次全切除48%。所有标本原始诊断经高级神经病理学家复核确认。

3. Results——细胞角蛋白表达模式

CK14在所有26份标本中各层上皮均呈强阳性(100%强阳性，0例阴性)，是CPA EC最一致的CK标记。CK19在全部标本中有可变表达(92%为中?强阳性)，43%仅限基底细胞层表达。CK7在62%标本呈中?强阳性，48%仅限表层；CK8在58%呈弱?中度阳性，39%阴性；CK18主要阴性(65%阴性，仅21%弱阳)；CK20几乎不表达(87%阴性，仅3例弱阳)。恶性癌变标本CK谱与良性标本无区别，但Ki67升高(15%和30% vs 良性均值9%±5%)。

3. Results——Ki67与再手术关联

良性CPA EC中位Ki67指数9%(SD±5)。需再手术的良性病例与无需再手术病例Ki67指数无统计学差异(p=0.55)，各CK单品表达强度亦与再手术、肿瘤大小、手术时年龄无相关性。

四、讨论与结论总结

研究人员指出，CPA EC囊壁强而一致的CK14及基底/全层CK19表达符合正常表皮等外胚层来源复层鳞状上皮CK表型，支持胚胎期神经管闭合时外胚层细胞异位残留的发育起源假说。散在CK7/CK8弱表达可能是颅内微环境诱导或上皮非典型分化，但不改变其基本复层鳞状属性。中耳胆脂瘤(Cholesteatoma)文献报道CK14弱/不定、CK19阴性或弱，与本研究中CPA EC强CK14及普遍CK19不同，提示二者虽组织学近似但是不同实体、不同发病机制，不应简单等同。恶性CPA EC保留原有CK谱但Ki67显著增高，提示恶变是上皮去分化而非CK表型转换；本研究发现CK谱及Ki67指数在本队列中均无法预测再手术或恶性转化，需更大样本验证。局限性包括抗体panel未涵盖CK5/6等其他分层上皮CK、样本量尤其恶变例数少、仅限CPA部位EC故不能外推其他部位EC起源。

结论(翻译)：

CPA EC囊壁的复层上皮具有外胚层细胞角蛋白(Cytokeratin, CK)表达谱，与既往理论相符。本材料中CK谱或Ki67指数不能预测随后的复发再手术或恶性转化。依据CK表达模式，CPA EC与中耳胆脂瘤(Cholesteatoma)可能为具不同发病机制的独立疾病实体。其他解剖部位EC的CK谱研究有望进一步阐明各自发育起源。