阿尔茨海默病中以神经炎症为核心的病理生理机制及治疗策略设计：最新研究进展

《Cellular Signalling》：Neuroinflammation-centered pathophysiology and therapeutic strategy design in Alzheimer's disease: Cutting-edge developments

　　李德宇|张哲佐|陆磊|刘静|蔡文辉|侯金航|陆云伟|余固然江苏省中医院神经科，南京中医药大学附属医院，中国江苏省南京市210001摘要阿尔茨海默病是一种多因素、进行性神经退行性疾病，其特点是淀粉样蛋白β沉积、tau蛋白过度磷酸化、神经炎症、氧化应激、金属平衡失调以及自噬功能受损等多种因素之间的复杂相互作用。越来越多的证据表明，神经炎症并非仅仅是继发性反应，而是疾病进展的核心驱动因素，它与淀粉样蛋白和tau蛋白的病理变化相互作用，进而导致突触功能障碍和神经元丢失。在各种炎症机制中，小胶质细胞活化途径——尤其是TREM2信号传导、NLRP3炎性小体激活以及补体级联反应紊乱——是目前最具临床应用价值的靶点，这一观点得到了遗传学、生物标志物及治疗方面的证据支持。最新研究显示，在阿尔茨海默病的前驱期和早期症状阶段，调节先天免疫途径最有可能带来益处，因为此时神经炎症反应仍具有一定的适应性，神经元网络也保留着功能储备。尽管经过数十年的药物研发，许多候选药物因疗效有限或存在安全问题而失败。近期美国食品药品监督管理局批准的抗淀粉样蛋白单克隆抗体，如阿杜卡努单抗和莱卡尼单抗，为疾病修饰治疗带来了重要进展，不过它们的长期临床效果和安全性仍在评估中。这些发展凸显了以生物标志物为指导选择患者、根据疾病阶段制定治疗方案以及密切监测安全性的重要性，尤其是在处理与淀粉样蛋白相关的影像学异常方面。治疗策略正逐渐转向多靶点方法，整合淀粉样蛋白调控、针对tau蛋白的干预措施以及减轻不良神经炎症反应。与此同时，炎症介质和外周代谢生物标志物也被视为早期检测、风险分层以及治疗反应监测的工具，有望实现精准干预。本综述从炎症角度出发，综合当前对阿尔茨海默病发病机制的认识，重点阐述具有临床应用价值的免疫途径及不同阶段的最佳治疗时机。通过将机制研究与基于生物标志物的策略相结合，我们旨在为更精准、安全且具有临床意义的疾病修饰治疗指明方向。引言阿尔茨海默病是一种逐渐加重的神经系统退行性疾病，也是老年人痴呆症的主要病因，它会严重损害患者的记忆、认知功能及日常生活能力。该病最早由德国精神病学家阿洛伊斯·阿尔茨海默在对奥古斯特·德特的病理检查后提出，其特征是大脑皮层出现大量神经元丢失[1]。最初，这种疾病被称为“遗忘症”，直到20世纪中叶才被正式命名为阿尔茨海默病。从那以后，人们对它的发病机制有了显著的了解，但该病至今仍无法治愈，必然会导致严重的认知功能下降和死亡[1]。在全球范围内，阿尔茨海默病正日益成为一项重大的公共卫生挑战。据估计，目前约有5500万人患有痴呆症，其中大部分为阿尔茨海默病病例[1]。不同地区的老年人患病率存在差异，东南亚地区为2.9%，欧洲则为6.5%。预计到2050年，受影响的人数将超过1.52亿，且主要集中在发展中国家。在发达国家，65岁及以上人群中几乎有十分之一被诊断出患有阿尔茨海默病，而在极高龄群体中，患病率更是急剧上升[1]。全球约有5500万痴呆症患者（其中60% - 70%为阿尔茨海默病，即3300万 - 3800万例）；每年新增病例约1000万例；相关全球费用已超过1.3万亿美元，预计到2030年还将上升至2.8万亿美元[2]。至关重要的是，超过40%的晚发型阿尔茨海默病遗传风险位点主要在先天免疫细胞中表达，尤其是小胶质细胞[3]、[4]。该病给经济带来了巨大负担，全球在医疗保健、社会服务以及非正规护理方面的开支高达数万亿美元。临床上，阿尔茨海默病表现为记忆认知障碍，最初表现为轻微的记忆丧失和睡眠模式改变。患者会出现明显的记忆缺陷和情绪困扰[1]。非记忆认知领域，包括视觉空间技能、语言能力、执行功能以及运动能力，也可能受到影响。高血压、糖尿病、高胆固醇血症、肥胖、心血管疾病以及抑郁症等合并症会加剧认知功能下降，并导致疾病表型多样性[1]。此外，疾病进展还常常引发吞咽困难、营养不良、肺炎、血栓形成以及行动能力受限等并发症，进一步增加死亡风险。新的疾病修饰药物，包括阿杜卡努单抗、莱卡尼单抗、多纳尼单抗以及寡聚甘露酸钠，旨在针对疾病的致病过程，不过它们的长期临床疗效和安全性仍在研究中[1]。在临床前期和轻度认知障碍阶段尽早识别高风险人群，并采取针对可改变风险因素的干预措施，是降低阿尔茨海默病发病率并延缓疾病进展的关键途径。总之，阿尔茨海默病是一种病因复杂、具有进行性认知功能下降且对社会影响巨大的多因素恶性疾病[1]。本综述总结了目前对该病发病机制、流行病学特征、临床表现、诊断生物标志物以及治疗策略的理解，强调了开展创新药物研发和早期干预措施对于应对这一全球性健康挑战的重要性。本综述的数据是通过检索PubMed、Embase和Google Scholar上2000年1月至2025年12月间发表的文章获得的。检索时使用了以下关键词的组合：“阿尔茨海默病”、“神经炎症”、“Aβ”、“tau蛋白”、“生物标志物”、“疾病修饰疗法”以及“突触功能障碍”。纳入标准为：英文版的同行评审文章；针对阿尔茨海默病疗法的随机对照试验；影响力高的系统性综述和荟萃分析；近期获得美国食品药品监督管理局批准的药品的临床数据（如阿杜卡努单抗、莱卡尼单抗）。排除标准包括：没有可用译文的非英文文献；样本量极小且缺乏统计功效的研究；仅有摘要或海报而无全文的内容。最终的选择依据是这些内容与阿尔茨海默病的多因素发病机制以及新兴的治疗现状的相关性。部分内容阿尔茨海默病的发病机制为了解开阿尔茨海默病的潜在发病机制，人们提出了多种假说，但由于该疾病的复杂性及多因素特性，至今尚未出现一种被普遍接受的单一理论[1]。阿尔茨海默病大致可分为两种类型：家族性阿尔茨海默病，约占所有病例的1% - 5%；散发性阿尔茨海默病，占绝大多数，超过95%。家族性阿尔茨海默病主要与Neuro等基因的常染色体显性突变有关。神经炎症信号传导阿尔茨海默病的多种致病因素，包括Aβ、氧化应激等，会刺激小胶质细胞并触发后续的级联反应[98]。这些通路会加剧小胶质细胞的活化，从而进一步加重神经元损伤。在MAPK通路分支中，ERK、JNK和p38是关键的介质，它们能激活转录因子，促使TNF-α等细胞因子的分泌，进而增强具有氧化功能的促炎基因和酶的表达[99]。MiR-25,802似乎在阿尔茨海默病的发病过程中起着一定作用。阿尔茨海默病诊断的生物标志物20世纪初，阿洛伊斯·阿尔茨海默、奥斯卡·费舍尔及其同事描述了该病的典型病变，包括淀粉样蛋白斑块、与tau蛋白相关的神经纤维缠结、神经炎症、突触和神经元变性以及脑萎缩[141]。目前的认识是，异常的淀粉样蛋白积累在症状出现前数十年就已开始，而新皮质中的tau蛋白病理变化通常在认知功能受损前几年才会出现。美国食品药品监督管理局批准用于阿尔茨海默病管理的症状缓解方法由于推动阿尔茨海默病发展的确切路径和潜在机制至今仅被部分阐明，这就导致了大量治疗尝试失败。阿尔茨海默病的基本病理特征是神经递质水平下降，尤其是乙酰胆碱水平下降（见图5）[202]。因此，胆碱酯酶抑制剂通过阻止乙酰胆碱的分解来提高其浓度，常用的药物有利瓦斯蒂明和加兰他敏。这些药物有助于缓解阿尔茨海默病的症状。未来展望阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，其特征是逐渐出现的记忆丧失和认知功能减退。该病的典型病理特征，如淀粉样蛋白β斑块和神经纤维缠结，在患者体内已有大量研究报道[230]。然而，现有的假说并未完全解释这些变化是如何导致阿尔茨海默病的发生和进展的，也无法阐明不同病理事件之间的复杂相互作用[231]。需要重视炎症问题……本文末尾应包含局限性部分回复：我们认同，明确的局限性部分对于保证学术文章的完整性至关重要，而原稿中并未设置这一部分。因此，我们在结论之前专门添加了一个局限性部分，内容如下：本综述存在若干局限性。首先，作为一篇叙述性综述，所收录的文献是基于作者的筛选，而非通过预先设定纳入/排除标准进行的系统检索，这就可能存在一定的偏差。结论阿尔茨海默病的病理生理学已不再被视为线性的蛋白质病级联反应，而是一种多维度的内稳态神经免疫功能紊乱。本综述表明，神经炎症是遗传易感性与环境因素相互作用的关键节点。这些不同的因素会汇聚到一些共同的致病信号传导枢纽，如JAK/STAT和c-ABL激酶通路，这些通路会加速tau蛋白的过度磷酸化以及突触的丢失。当前数据与材料说明本文所述研究未使用任何数据。CRediT作者贡献声明李德宇：撰写——初稿撰写，项目管理。张哲佐：研究工作。陆磊：项目管理。刘静：项目管理。蔡文辉：项目管理。侯金航：项目管理。陆云伟：方法学研究。余固然：撰写——审阅与编辑。出版许可无需。伦理审批与参与同意书无需。资金支持本项工作得到了中国国家重点研发计划（2022YFC3501403）、国家自然科学基金（编号82405265）、广东省基础与应用基础研究基金（2023A1515110832）、深圳市科技计划（JCYJ 20230807094801002，JCYJ 20230807094817035）的资助。利益冲突声明作者声明，本研究是在不存在任何可能构成利益冲突的商业或财务关系的情况下开展的。致谢作者感谢所有为这项研究提供帮助的人士。