《Ornamental Plant Research》：Recombinant human nerve growth factor eye drops for corneal sensation and nerve regeneration in neurotrophic keratitis
编辑推荐：
本研究（研究人员）回顾性评估了接受重组人神经生长因子（recombinant human nerve growth factor, rh-NGF）治疗的神经营养性角膜炎（neurotrophic keratitis, NK）患者的长期神经再生和角膜感觉。研究人
本研究（研究人员）回顾性评估了接受重组人神经生长因子（recombinant human nerve growth factor, rh-NGF）治疗的神经营养性角膜炎（neurotrophic keratitis, NK）患者的长期神经再生和角膜感觉。研究人员分析了21例接受重组人神经生长因子滴眼液（20?μg/mL）每日六次、持续8周的NK患者。基线、第4周、第8周和第56周的临床数据包括角膜上皮缺损相对面积、Oxford评分、角膜神经纤维生长、角膜敏感度、最佳矫正视力、Efron结膜充血分级、视觉模拟量表（visual analog scale, VAS）疼痛评分以及角膜新生血管相对面积。角膜上皮缺损面积逐渐减少，第8周时16/21例患者（76.2%）完全愈合，第56周时20/21例患者（95.2%）完全愈合。角膜敏感度逐渐恢复，第8周时16/21例患者（76.2%）改善，第56周时20/21例患者（95.2%）改善。治疗期间，8例患者（38.1%）出现轻至中度眼部疼痛或瘙痒，停药后均缓解。定量体内共聚焦显微镜（in vivo confocal microscopy, IVCM）显示，在研究期间，角膜神经显著再生，神经纤维密度和分支数量明显增加。角膜上皮恢复先于神经再生，再生神经仍然纤细且结构异常，表明角膜神经修复是一个长期过程。
**论文解读：重组人神经生长因子滴眼液促进神经营养性角膜炎角膜感觉与神经再生的长期评估**
**研究背景与问题**
角膜是人体中神经最密集的组织，角膜神经不仅提供关键感觉，还通过释放神经营养因子调节上皮稳态，激活脑干回路介导反射性泪液分泌和眨眼，并参与维持眼表完整性。神经-上皮间的双向信号传导主要依赖于神经营养因子，包括神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）以及神经营养素-3和-4（NT-3、NT-4）。神经营养性角膜炎（NK）以神经功能障碍为特征，传统治疗（如玻璃酸钠滴眼液、自体血清、治疗性接触镜等）存在上皮缺损复发和角膜神经再生不足的风险；角膜神经化手术虽可促进神经恢复，但创伤较大。因此，能同时促进角膜上皮愈合和神经再生的药物治疗成为优选策略。重组人神经生长因子（rh-NGF）已显示出对持续性上皮缺损和溃疡的临床疗效，但关于其对角膜神经再生和感觉恢复长期影响的数据仍有限。为此，研究人员开展了这一回顾性研究，旨在评估rh-NGF治疗NK患者后角膜神经结构和感觉的长期结局。该研究发表于《Ornamental Plant Research》。
**研究内容与结论**
研究人员回顾性分析了北京同仁医院21例Mackie 2级NK患者（基线人口学特征：平均年龄56.00±14.04岁，女性11例、男性10例，均为中国人；病因包括疱疹病毒、糖尿病、三叉神经手术史、穿透性角膜移植术、LASIK手术等），接受rh-NGF（Cenegermin，20?μg/mL）每日六次、持续8周治疗，随访至第56周。主要指标包括角膜上皮缺损相对面积、Oxford评分、角膜神经纤维密度和分支数（IVCM）、角膜敏感度（Cochet-Bonnet感觉计）、最佳矫正视力（BCVA）、VAS疼痛评分、Efron结膜充血分级及新生血管相对面积。结论：rh-NGF可快速促进角膜上皮愈合和感觉恢复，但神经再生是一个长期过程，再生神经形态异常且密度低；治疗后部分效果可持续至56周，但神经再生速度随时间减缓。
**关键技术与方法**
研究队列来源于北京同仁医院（单中心回顾性研究）。核心技术包括：① 体内共聚焦显微镜（IVCM，Heidelberg Retina Tomograph II + Rostock Cornea Module）评估角膜上皮下神经丛和间质神经的密度与形态，使用ImageJ软件量化神经纤维密度（mm/mm2）和分支数；② Cochet-Bonnet感觉计测量中央及四个周边区域的角膜敏感度；③ 统计学方法：正态分布数据采用重复测量方差分析（ANOVA）及Bonferroni事后校正，非正态分布数据采用Friedman检验及Wilcoxon符号秩检验（Bonferroni校正）。
**研究结果**
1. **角膜上皮缺损**：第4周时中位相对面积从基线的6.90%降至2.60%（Z=-4.016, p<0.001），8例（38.1%）达到临床愈合；第8周降至0.00%（16例，76.2%愈合）；第56周20例（95.2%）Oxford评分=0。达到Oxford评分=0的中位时间（12周）显著长于上皮缺损闭合时间（6周）（Z=-3.923, p<0.001）。1例患者复发。
2. **角膜神经纤维生长**：基线时19/21例（90.5%）IVCM未见神经纤维；第8周时14例（66.7%）出现稀疏低密度上皮下神经纤维；第56周时20例（95.2%）可见稀疏神经纤维（1例仍不可见）。神经纤维密度中位数从0.00升至第8周2.44 mm/mm2（Z=-3.296, p=0.001），第56周升至14.60 mm/mm2（与基线及第8周相比均有显著差异）；分支数从0.00升至第8周2.00/图、第56周16.00/图。前8周神经生长速率1.22 mm/(mm2·月)，8-56周减缓至1.01 mm/(mm2·月)。代表性患者显示中央瘢痕阻碍神经再生，再生纤维纤细、呈环状绕行。
3. **角膜敏感度**：基线各区域平均敏感度0.52±1.12 cm；第8周升至2.03±1.98 cm（Z=-3.296, p<0.001），16例（76.2%）至少一个区域改善；第56周进一步升至3.33±1.86 cm（显著高于基线和第8周），20例（95.2%）改善。
4. **最佳矫正视力（BCVA）**：中位数从基线1.70 LogMAR改善至第4周1.10（Z=-2.737, p=0.006）、第8周0.80（Z=-3.442, p<0.001）、第56周0.50（Z=-3.928, p<0.001），第56周20例（95.2%）视力改善。
5. **眼痛与结膜充血**：治疗期间8例（38.1%）出现轻中度眼痛或瘙痒（VAS 1-4分），停药后缓解。结膜充血Efron分级从基线2.32±0.96降至第56周1.10±0.71（F=6.422, p=0.0006），第4周和第8周与基线无显著差异。
6. **角膜新生血管**：中位相对面积基线2.40%，第56周2.60%（与基线比较Z=-2.913, p=0.004），治疗期间（第4、8周）部分患者短暂增加，第56周15例（71.4%）面积小于基线，提示治疗后消退。
**讨论与结论**
讨论部分指出，rh-NGF通过促进角膜神经生长、支持上皮细胞增殖迁移、改善微环境等机制实现角膜结构与功能的长期恢复。角膜敏感度改善与神经密度、分支数增加呈平行趋势，但早期感觉恢复可能涉及IVCM未能显示的机制。上皮愈合先于神经再生，神经再生在停药后持续但速率减慢。瘢痕形成可能阻碍神经再生，糖尿病病因患者更易出现复发或再生不良。不良反应（充血、疼痛、新生血管）与既往报道一致，可能提示神经修复启动。研究局限性包括样本量小、无对照组、无法充分评估不良事件和复发率。结论翻译：研究表明rh-NGF治疗可促进角膜上皮缺损的快速愈合和角膜敏感度的恢复；相比之下，角膜神经再生遵循一个更长期的病程。部分治疗效果在停药后可持续较长时间。然而，鉴于本研究样本量有限且无对照组，这些发现需在更大规模的对照试验中进一步验证，以确认治疗的有效性和长期益处。
