《Frontiers in Neuroscience》：The metabolic layer of cognition: integrating metabolomics, breathomics, and systems neuroscience
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认知神经科学在绘制感知、记忆和决策背后的神经活动方面取得了实质性进展。然而，功能磁共振成像（fMRI）和电生理学等广泛使用的方法主要测量神经活动的间接生理相关性，且对支持神经信号传递的生化过程接触有限。在本综述中，研究人员提出代谢可能构成一个连接神经活动和行为
认知神经科学在绘制感知、记忆和决策背后的神经活动方面取得了实质性进展。然而，功能磁共振成像（fMRI）和电生理学等广泛使用的方法主要测量神经活动的间接生理相关性，且对支持神经信号传递的生化过程接触有限。在本综述中，研究人员提出代谢可能构成一个连接神经活动和行为的关键中间层。研究人员利用代谢组学（metabolomics）和呼吸组学（breathomics）的进展，探讨基于质谱（MS）的分析技术如何实现代谢物、神经递质、脂质和挥发性有机化合物（VOCs）的灵敏检测，这些物质可反映与神经信号和认知状态相关的代谢过程。研究人员综合了神经能量学（neuroenergetics）、系统神经科学（systems neuroscience）和代谢谱分析交叉领域的新兴研究，强调了这些方法如何补充成熟的神经成像和电生理方法。特别地，研究人员讨论了呼出气中挥发性有机化合物作为伴随认知过程的全身代谢反应的非侵入性指标的潜力。同时，研究人员阐述了在解释与外周代谢信号相关的脑活动时面临的关键概念和方法学挑战，包括全身生理学、微生物组代谢和环境因素的影响。最后，研究人员概述了在多模式实验框架中将代谢组学和呼吸组学测量与神经和行为数据相结合的未来方向。将代谢动力学整合到系统级模型中，可能为理解认知如何从脑活动与全身生理之间的相互作用中涌现提供新视角。
1 引言
认知神经科学致力于解释神经过程如何产生感知、记忆、情绪和决策。过去几十年，神经成像和电生理技术已能够越来越精确地绘制认知功能的神经相关性，但主流方法主要捕获神经活动的间接生理信号（如血氧或电场），而对维持神经信号传递的分子和生化过程接触有限。神经能量学（neuroenergetics）研究表明，神经计算与细胞代谢和能量资源分配紧密耦合，突触传递、动作电位生成和网络活动都需大量能量支持，涉及神经元、星形胶质细胞、线粒体和血管系统的协调相互作用。基于此，研究人员提出代谢可能构成连接神经活动和行为的中间分析层面，引入“认知的代谢层”概念，将认知过程视为神经计算、细胞能量学和全身代谢调节之间相互作用的结果。质谱（MS）技术的发展使代谢物、神经递质、脂质和肽的检测成为可能，基于MS的代谢组学（metabolomics）能提供神经活动生化底物的分子视角。同时，挥发性有机化合物（VOCs）作为内源代谢产物的小分子碳基分子，可在呼出气中检测，呼吸组学（breathomics）提供了实时监测代谢活动的非侵入性途径。代谢物和VOCs可理解为反映神经活动和认知需求相关代谢过程的全身分子信号。解释代谢信号面临概念和方法学挑战，代谢物和VOCs可能来源于多个组织和生化途径，受饮食、微生物组、昼夜节律和环境因素影响。本综述旨在综合代谢组学、呼吸组学和系统神经科学交叉领域的研究，发展一个代谢嵌入的认知研究框架。
2 与现有框架的关系
本文提出的代谢框架建立在神经能量学、具身认知和脑-身体交互模型等现有方法之上，并对其进行扩展。神经能量学强调神经活动与能量代谢的紧密耦合，本文进一步提出代谢过程不仅是神经计算的约束，也是可通过代谢组学和呼吸组学方法测量的生理信号来源，并将焦点从细胞和局部脑代谢扩展到涵盖脑和全身系统的分布式代谢动力学。该框架与具身和系统视角共享概念基础，但明确纳入了分子和生化测量，为系统级理论与可实验测量的生理信号之间提供了潜在桥梁。该框架与强调内稳态和生理调节的脑-身体整合模型一致，将代谢信号理解为反映协调神经活动与全身能量需求的持续调节过程。代谢框架并非取代现有理论，而是通过引入脑-身体相互作用的分子和生化视角来补充它们。
3 质谱作为神经科学的分子工具
质谱（MS）为获取认知相关生理过程的分子底物提供了强大途径。基于MS的技术能检测代谢物、神经递质、脂质和挥发性化合物，反映神经计算和全身代谢调节相关的生化动态。本综述重点介绍代谢组学和呼吸组学中基于MS的方法，这些方法可访问分布在脑和全身系统的代谢信号。证据表明，与氧化磷酸化、脂质转换和神经递质合成相关的代谢途径与神经信号紧密耦合。电喷雾电离（ESI）适用于分析极性和高分子量生物分子，如检测与神经活动和机体代谢反应相关的生化变化。基质辅助激光解吸电离（MALDI）特别适用于成像质谱，绘制脑组织内的分子分布，提供生化组织的空间分辨信息。
3.1 飞行时间质谱
飞行时间（TOF）质谱因高采集速度和宽质量范围而广泛用于代谢组学和VOC分析。TOF分析仪提供高质量精度和分辨率，四极杆-飞行时间（QTOF）仪器结合了靶向和非靶向分析。质子转移反应质谱（PTR-TOF-MS）可实现实时痕量VOC检测，新开发的加合物电离机制（AIM）反应器进一步扩大了可检测化合物范围，适用于认知任务期间代谢响应的连续非侵入性监测。
4 代谢组学和呼吸组学：全身代谢信号
挥发性有机化合物（VOCs）是室温下易挥发的小碳基分子，包括醇、醛、酮、烃、酯和含硫化合物。人源VOCs被认为是内源代谢过程的副产物，可反映生理或病理状态。解释呼吸组学数据时需考虑多种限制：许多挥发性化合物来源于多个组织和代谢途径，难以直接归因于神经过程；环境暴露、饮食、微生物组和昼夜节律影响VOC谱；个体间差异大；VOC谱在个体内时间不稳定；方法差异影响可重复性。因此，需严格实验设计和多模式验证。VOC测量应理解为伴随神经计算的全身代谢反应指标。VOCs通过氧化应激、脂质过氧化、微生物活动和酶促反应等生化途径产生，可经血液循环到达肺部，通过肺泡-毛细血管膜扩散进入呼出气。
5 认知和脑疾病的代谢特征
基于质谱的代谢组学测量提供与神经活动相关的生化过程见解。神经计算需大量能量，认知需求可影响葡萄糖利用、线粒体活性和氧化平衡。可能贡献于认知活动与可测量代谢谱关联的代谢途径包括：认知需求时的葡萄糖利用变化、支持突触传递的线粒体氧化磷酸化、与脂质过氧化相关的氧化应激途径。谷氨酸代谢和谷氨酸-谷氨酰胺循环对脑能量学和神经传递至关重要，但外周测量不能直接反映中枢谷氨酸能神经传递，因为血脑屏障严格限制谷氨酸转运。睡眠和昼夜节律调节显著影响代谢与认知的关系，睡眠剥夺和昼夜节律失调可改变全身代谢、炎症信号和氧化应激途径。尽管外周测量不能直接解读为脑内特定神经递质活动，但可通过表征与认知相关的全身生理状态来研究注意、工作记忆和认知控制等核心认知过程。代谢组学研究还发现了与学习和记忆相关的代谢改变，如海马中抗氧化途径和细胞代谢的学习相关变化。在神经和精神疾病中，MS代谢组学用于生物标志物发现，如阿尔茨海默病中的脂质代谢改变，帕金森病中的多巴胺代谢、线粒体通路和氧化应激紊乱，以及注意缺陷/多动障碍（ADHD）中的氨基酸代谢和能量失调。互补方法包括呼出气VOC分析，PTR-TOF-MS可实现快速重复采样，VOC水平变化与应激、认知负荷和情绪刺激相关，但直接证据仍有限，需结合神经成像和行为范式的控制实验。
6 将代谢组学与系统神经科学整合
MS测量分子组成而非神经活动本身，与神经成像、电生理和行为测量整合可提供更全面的认知生物学基础理解。建立代谢特征与神经计算之间的因果关系是关键挑战。
6.1 与神经成像整合
功能磁共振成像（fMRI）可绘制与心理活动相关的脑活动，但主要测量血流动力学反应。基于MS的代谢组学可通过识别与神经活动和代谢需求相关的生化特征来补充fMRI。成像质谱技术如基质辅助激光解吸电离成像质谱（MALDI-IMS）可在脑组织内直接绘制代谢物和脂质空间分布，与解剖或功能成像数据结合可揭示生化梯度与脑结构的关系。
6.2 与电生理技术整合
脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）以高时间分辨率测量神经群体电信号和磁信号。基于MS的测量可表征与神经振荡和认知负荷相关的代谢变化，如使用PTR-TOF-MS在认知任务期间进行呼气分析，监测异戊二烯、丙酮等代谢物变化。
6.3 与神经化学采样整合
在动物模型和临床情境中，微透析技术可连续收集特定脑区细胞外液，结合液相色谱-质谱（LC–MS）分析，实现对多巴胺、谷氨酸等神经递质和代谢中间体的灵敏检测。
6.4 与行为和生理测量整合
认知神经科学实验常纳入行为指标和生理指标（心率、皮电）。基于MS的代谢组学或呼吸组学测量可提供连接行为与生化过程的额外生理层，如氧化应激、脂质代谢或能量利用相关代谢标志物可能随任务难度或情绪刺激变化。
6.5 与微生物组研究整合
肠道微生物群产生大量代谢物和挥发性化合物，可通过肠-脑轴影响神经信号。结合代谢组学测量和微生物测序，可阐明微生物代谢如何影响与认知和行为相关的生理途径。
6.6 多模式数据的计算整合
整合代谢组学数据与神经成像、电生理和行为数据集产生复杂的多模式信息，需机器学习、网络分析等先进计算方法，以识别连接代谢特征与神经活动和认知表现的模式。
7 方法学和概念挑战
主要局限性在于外周代谢标志物的生物学特异性。血液、呼吸或体液中的许多代谢物来源于肝脏代谢、肌肉活动、微生物过程或环境暴露，难以直接归因于神经活动。需多模式实验设计和计算模型建立稳健联系。
7.1 迈向认知的代谢框架
综述证据表明代谢过程不仅仅是神经活动的支持，而是构成认知生理架构的组成部分。研究人员提出认知的代谢框架，神经计算、细胞能量学和全身代谢调节被视为统一生物系统的相互作用成分。代谢定义了神经过程的约束和调节动态，能量资源的可用性、分配和效率直接影响突触传递、网络动态和行为表现。代谢信号可测，但并非局部脑过程的直接读出，而是反映脑、外周器官和调节系统之间相互作用的系统级代谢动态。该框架超越了传统神经能量学，明确纳入了外周和全身生理学，如血管调节、内分泌信号、免疫反应和微生物组活动。该框架产生可检验的预测：认知需求高的任务应伴随神经活动和全身代谢标志物的协调变化；实验性操纵代谢状态应调节认知表现；多模式实验设计应揭示神经活动模式与代谢特征之间的耦合动态。分子测量的特异性有限，代谢标志物更适合解释为全局或半特异性生理状态（如认知努力、应激）的指标。推进该框架需结合质谱测量与认知神经科学工具，以及计算建模。
8 未来方向
未来研究整合代谢组学、呼吸组学、神经成像和计算建模，可能实现将神经活动与全脑和全身代谢动态联系起来的系统级认知理解。便携式质谱和实时代谢监测的进展可能促进自然环境中认知任务或情绪状态期间代谢响应的实验研究。
9 结论
认知过程传统上通过神经活动测量进行研究，但支持神经计算的生物学机制超越电信号和血流动力学反应。本文提出的框架强调认知嵌入于连接神经活动、细胞能量学和全身生理的广泛代谢系统。通过将代谢组学和呼吸组学方法与神经成像、电生理和行为方法整合，研究人员可访问连接脑功能与行为的中间代谢层。尽管存在方法学挑战，质谱、多模式实验设计和计算建模的进步正迅速扩展此类研究的可行性。将代谢动态纳入脑功能系统级模型，可能为理解认知如何从神经回路、细胞代谢和机体生理之间的相互作用中涌现开辟新途径。
