急性脑损伤患者脑血流动力学评估：基于组的多元轨迹方法

《Frontiers in Neurology》：Assessment of cerebral hemodynamics in patients with acute brain injury: a group-based multivariate trajectory approach

　　

目的：本研究旨在描述急性脑损伤（ABI）患者脑血流动力学的演变模式。方法：从重症监护医学信息集市（MIMIC）-IV 3.0、eICU协作研究数据库（eICU-CRD）2.0以及龙泉医院神经外科中识别出具有颅内压（ICP）、有创动脉血压和心率（HR）记录的ABI患者。采用基于组的多元轨迹（GBMT）建模来识别具有相似脑血流动力学演变模式的参与者簇。采用多变量逻辑回归分析检验GBMT簇与结局之间的关联。使用基于递归特征消除（RFE）的随机森林（RF）算法选择特征，并使用SHAP值解释特征重要性。此外，进行了亚组分析。结果：来自MIMIC-IV和eICU-CRD数据库的477例符合条件的患者数据纳入轨迹分析。此外，利用来自神经外科的519例患者数据进行外部验证。GBMT分析识别出五个具有不同脑血流动力学演变模式的簇。与簇1相比，簇5是唯一与不良结局相关的簇。敏感性分析表明，不同亚组中效应量和方向一致，结果稳定。结论：本研究识别出ABI中一种与不良结局相关的独特脑血流动力学演变模式。值得注意的是，研究人员的研究提示，对多个血流动力学指标的纵向分析可能为ABI患者的治疗提供新视角。

### 论文解读文章

#### 研究背景与问题

急性脑损伤（ABI）涵盖创伤性脑损伤（TBI）、脑出血（ICH）和蛛网膜下腔出血（SAH）等病理类型，因其复杂的病理生理机制和显著的个体间异质性，持续带来高死亡率和致残率。ABI会激活原发性和继发性脑损伤过程，包括脑水肿、脑缺血和颅内高压（IH）。在ABI患者的治疗中，颅内压（ICP）和脑灌注压（CPP）通常被视为基石，其中CPP通过平均动脉压（MAP）减去ICP计算得出。然而，仍存在若干待澄清的不确定性。基于预定ICP阈值的治疗可能具有误导性——脑创伤基金会（BTF）最新指南推荐在重度TBI管理中使用ICP监测，但这一推荐基于低质量证据；一项由Chesnut等人进行的随机对照试验表明，与影像学和临床检查相比，监测ICP并无获益。CPP的阈值也面临同样困境。此外，脑血流动力学构成一个相互联系的生理系统，脑损伤后心功能受损可能导致脑血流量减少和不良功能结局，但很少有研究针对ABI患者的收缩压（SBP）、舒张压（DBP）和心率（HR）进行动态分析。无论是横断面还是动态分析，单一指标均无法反映ABI患者的预后。基于组的轨迹建模（GBTM）已广泛应用于纵向分析，近期被扩展为可处理多个指标的基于组的多元轨迹（GBMT）模型。在精准医学时代，床旁监测已生成纵向、多维的生命体征数据集，因此对脑血流动力学表型进行分类，为后续识别高危患者和促进早期干预奠定基础。

#### 研究目的与意义

这项探索性研究有三个目标：（1）描述ABI患者脑血流动力学的演变模式；（2）评估这些模式与预后的关系；（3）确定GBMT分析是否提供超越传统阈值分析的额外见解。该研究发表在《Frontiers in Neurology》，通过纵向分析多个血流动力学指标，为ABI患者的个体化治疗提供了新视角。

#### 主要关键技术方法

研究采用了基于组的多元轨迹（GBMT）建模，这是一种半参数混合模型，通过在每个组内用多元回归替代单变量多项式回归，对多个指标进行联合纵向聚类分析。数据来源于两个美国多中心重症监护数据库：重症监护医学信息集市（MIMIC）-IV 3.0（2008-2019年，贝斯以色列女执事医疗中心）和eICU协作研究数据库（eICU-CRD）2.0（2014-2015年，全美200,000余例ICU入院记录），以及中国龙泉医院神经外科（2009-2024年）的外部验证队列。特征选择采用基于递归特征消除（RFE）的随机森林（RF）算法，并使用SHapley Additive exPlanations（SHAP）值解释特征重要性。缺失值通过MissForest算法进行插补。轨迹分析队列限定在ICU入院后120小时内至少有10次有效测量的患者，测量时间间隔为4小时。

#### 研究结果

**Baseline characteristics（基线特征）**
通过GBMT模型识别出五个簇，在年龄、格拉斯哥昏迷评分（GCS）、序贯器官衰竭评估（SOFA）评分、查尔森合并症指数（CCI）、脑室造口率以及ICU入院后24小时内的脑血流动力学参数方面存在显著差异。簇5为TBI主导亚组，男性比例最高（68.3%），中位BMI最低[26.0]，GCS≤8的患者比例最高（87.8%），中位SOFA评分最高[10.0]，且手术干预率最低。在血流动力学指标上，簇5显示出最高的平均ICP和相对较低的SBP。不同损伤类型的院内死亡率无显著差异，表明总体死亡率差异并非由潜在病理类型分布不均驱动。

**Clusters and outcomes（簇与结局）**
通过网格搜索算法，确定了5个簇、3阶多项式的最优参数组合。簇5（n=41）表现为ICP先升后降、ABP逐渐升高、HR逐渐下降的演变模式。在未调整模型中，与簇1相比，簇5与更高的院内死亡率（OR 6.692；95%CI 3.187-14.702）、更低的出院GCS（OR 4.366；95%CI 2.111-9.435）以及更少的GCS改善（OR 2.311；95%CI 1.103-5.143）相关。经过年龄、性别、BMI、GCS和合并症调整后，簇5仍与所有不良结局显著独立相关：调整后OR分别为5.874（院内死亡率）、3.921（低出院GCS）和2.156（GCS改善减少）。基于RF和RFE的特征选择结合SHAP值可视化显示，GBMT簇被证实与不良结局显著相关。

**Characterization of clusters（簇的特征描述）**
组间分析表明，五个簇在5天平均血流动力学参数及其变异系数（CV）上存在显著差异。簇5中位ICP最高（19.8 mmHg）、中位CPP最低（67.7 mmHg），且ICP和CPP的CV最高。预测簇归属的最重要因素包括氯化物、pH、PaCO₂、SBP的24小时CV以及SpO₂的24小时CV。簇5的库欣反射发生率显著高于其他簇（轨迹分析队列1.54% vs. 0-0.51%；外部验证队列1.06% vs. 0%）。在外部验证队列中，簇5的院内死亡率高达65.9%，远高于簇1-4的5.8-13.5%，且具有最低的入院GCS、最高的出院GCS≤8比例和最高的神经功能无改善比例。

**Subgroup analysis（亚组分析）**
分层分析表明，簇5在年龄<56岁、无合并症（高血压、脑血管病、糖尿病）的患者中与不良结局关联最强，但年龄≥71岁或存在合并症时无统计学显著性。簇5与高血压在出院GCS方面存在显著交互作用（p=0.013），仅在非高血压亚组中关联显著。在三种损伤类型间，簇5的预后效应无显著差异（院内死亡率p=0.292，出院GCS p=0.237，GCS差异p=0.377），表明基于轨迹的风险分层在不同ABI亚型中总体一致。

**External validation（外部验证）**
在519例来自龙泉医院神经外科的外部验证队列中，采用相同的参数和120小时、4小时间隔的测量，应用相同的GBMT模型。簇5表现为ICP先升后降再升、ABP先升后降、HR逐渐升高的演变模式。单变量逻辑回归显示，簇5与更高的院内死亡率（OR 22.68；95%CI 9.895-55.997）、更低的出院GCS（OR 15.136；95%CI 6.784-35.895）以及更少的GCS改善（OR 6.200；95%CI 2.883-14.350）显著相关，与轨迹分析队列结果一致。

#### 讨论与结论

**讨论总结**
研究的主要发现包括：（1）ABI患者脑血流动力学演变复杂且呈现异质性模式；（2）以ICP先升后降、ABP逐渐升高、HR逐渐下降为特征的簇5独立于传统风险因素与不良临床结局相关；（3）与单指标动态分析和固定阈值方法相比，GBMT能够对多个脑血流动力学指标进行动态联合分析，为未来ABI的多变量纵向研究奠定基础。研究指出，簇5的ICP中位数（19.8 mmHg）接近22 mmHg阈值，且ICP尖峰（持续>20 mmHg）的次数、持续时间和比例均显著高于其他簇。此外，簇5表现出最低的MAP和CPP，以及最高的CPP变异系数，提示CPP变异与剧烈ICP波动之间的双向关系。讨论还提出，β-受体阻滞剂可能通过减少儿茶酚胺释放、改善心肌功能和脑灌注压而改善预后，但本研究因数据库限制无法验证药物信息。研究将先前单变量轨迹分析扩展到多变量框架，是首次在ABI患者中进行脑血流动力学参数联合动态分析的研究。不足之处包括：缺失值不可避免（已用MissForest算法插补）；去识别数据库缺乏详细管理信息（如β-受体阻滞剂、心脏功能、神经影像数据）；无法获得6个月格拉斯哥结局量表（GOS）评分，故以出院GCS作为替代。

**研究结论翻译**
研究人员的发现是新颖的，并证明对脑血流动力学进行多变量纵向分析对于ABI患者的全面评估至关重要。ABI后的脑血流动力学演变模式聚类为五种不同的亚型，其中识别出一个潜在致命的亚型（簇5）。如果在未来研究中得到严格验证，并与额外的临床指标和高分辨率血流动力学数据相结合，GBMT轨迹建模能够实现ABI患者更精细的风险分层。