治疗前脑结构生物标志物预测主观性耳鸣对重复经颅磁刺激的反应

《Frontiers in Neurology》：Pre-treatment structural brain biomarkers predict response to repetitive transcranial magnetic stimulation in subjective tinnitus

　　

摘要
背景：重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治疗耳鸣的疗效存在变异性，因此需要预测性生物标志物。鉴于耳鸣涉及脑结构改变且rTMS可诱导神经可塑性变化，治疗前脑结构特征可能预测rTMS结果。
目的：识别预测主观性耳鸣对rTMS疗效的治疗前脑结构生物标志物。
方法：研究人员前瞻性纳入64例主观性耳鸣患者和18名健康对照（healthy controls，HCs）。患者接受为期2周的rTMS疗程。采集高分辨率T₁加权结构磁共振成像（structural MRI，sMRI）数据，并提取242个全脑形态测量特征。单变量分析识别出应答者与无应答者之间存在差异的特征，随后用于构建机器学习模型，通过五折交叉验证和SHapley加性解释（SHapley Additive exPlanations，SHAP）分析评估模型。通过应答者、无应答者和HCs三组比较进一步解释特征重要性。研究人员进行了结构特征与临床改善评分（Δ视觉模拟量表，ΔVAS；Δ耳鸣障碍量表，ΔTHI）及基线临床指标之间的Spearman相关分析。
结果：36例患者（56.25%）被归类为应答者。十个区域特征区分了应答者和无应答者，涵盖前额叶、边缘叶、感觉运动和顶叶网络。预测模型（ExtraTreesGini_BAG_L1）达到最佳性能（AUC = 0.85；准确率 = 0.77；精确率 = 0.71；召回率 = 0.97；F1分数 = 0.82）。SHAP分析将右侧额下回三角部（right pars triangularis of the inferior frontal gyrus，IFGtriang-R）灰质体积（gray matter volume，GMV）确定为最重要的预测因子（正向影响）。三组比较显示，应答者中IFGtriang-R GMV（0.90 ± 0.08）显著大于HCs（0.86 ± 0.06）和无应答者（0.86 ± 0.07），表明存在与积极治疗结果相关的特定结构特征。Spearman相关分析显示，IFGtriang-R体积与ΔVAS或ΔTHI无显著相关性，且在Bonferroni校正后，无任何结构特征与基线临床指标存在稳健关联。
结论：应答者的特征为IFGtriang-R相对增大，提示存在有利于rTMS疗效的神经可塑性储备的阈值效应。治疗前对该区域的sMRI评估可能有助于rTMS治疗的患者分层，推动耳鸣精准神经调控的发展。

耳鸣是一种无外界声源时感知声音的病症，影响全球约10%–15%的人口，其临床表现多变且病理生理机制尚不完全清楚。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作为一种非侵入性神经调控技术，通过调节皮质兴奋性（特别是在前额叶和听觉皮质区域）来恢复脑网络功能，但荟萃分析显示仅40%–60%的患者获得临床改善，这种个体间疗效变异凸显了治疗前预测性生物标志物的需求。大量神经影像学证据表明耳鸣涉及脑结构重组的病理生理基础，包括前额叶、边缘叶、听觉及躯体感觉系统的灰质体积（gray matter volume，GMV）、皮质厚度和表面积的广泛改变。然而，既往研究多局限于组水平比较或仅关注单一形态测量指标，且缺乏基于全脑结构磁共振成像（structural MRI，sMRI）形态测量预测rTMS个体反应的机器学习模型。因此，研究人员开展本研究，旨在：（1）识别治疗前能显著区分rTMS应答者与无应答者的sMRI形态特征；（2）利用这些特征构建机器学习模型以预测个体治疗效果，为耳鸣精准神经调控提供初步的神经解剖学基础。该论文发表于《Frontiers in Neurology》。

研究人员采用的前瞻性研究设计，从苏州大学附属第一医院耳鼻喉科招募了64例主观性耳鸣患者和18名人口学匹配的健康对照（healthy controls，HCs）（排除耳科病史、MRI禁忌症或既往rTMS治疗者）。所有患者接受2周标准rTMS疗程（先高频20 Hz刺激左侧背外侧前额叶皮质，再低频1 Hz刺激左侧颞叶皮质），治疗结束时依据视觉模拟量表（Visual Analog Scale，VAS）降低≥1分或耳鸣障碍量表（Tinnitus Handicap Inventory，THI）降低≥6分定义治疗反应。治疗前使用GE Premier 3.0T扫描仪采集高分辨率T₁加权结构MRI（MP-RAGE序列，各向同性体素1 mm³），经Brainlab软件处理后基于自动解剖标记（automated anatomical labeling，AAL）图谱提取242个全脑形态特征，包括90个脑区的标准化GMV（除以颅内总体积）、76个皮质区的厚度和表面积。研究采用单变量分析（独立样本t检验或Mann-Whitney U检验，p<0.05）筛选应答者与无应答者间差异特征，随后基于这些特征构建集成机器学习模型（ExtraTreesGini_BAG_L1等），通过五折交叉验证评估模型性能（AUC、准确率、精确率、召回率、F1分数），并结合SHapley加性解释（SHapley Additive exPlanations，SHAP）量化各特征贡献。此外，通过三组比较（应答者、无应答者、HCs，采用ANOVA或Kruskal-Wallis检验及Bonferroni事后比较）解析关键特征的神经解剖学模式，并利用Spearman相关分析检验结构特征与临床改善指标（ΔVAS、ΔTHI）及基线临床测量（病程、治疗前严重程度、听力阈值、年龄）间的关联。

**3.1 人口学和临床特征**
通过描述性统计和组间比较（χ2检验、独立样本t检验或Mann-Whitney U检验）确认，64例耳鸣患者与18名HCs在年龄、性别及双侧纯音平均听阈（pure-tone average，PTA）上匹配（均p>0.05）。应答者（36例，56.25%）与无应答者（28例）在年龄、性别、听力阈值、病程及治疗前VAS/THI评分上无显著差异（均p>0.05），表明临床变量本身无法预测治疗反应。

**3.2 应答者与无应答者之间的脑结构差异**
通过对242个全脑形态特征进行单变量分析，识别出10个区域特征在应答者与无应答者间存在显著差异（均p<0.05）。其中，应答者显示左侧额中回（middle frontal gyrus，MFG-L）、右侧额下回三角部（triangular part of the inferior frontal gyrus，IFGtriang-R）GMV，以及左侧内侧眶额皮质（medial orbitofrontal cortex，ORBmed-L）、右侧中央后回（postcentral gyrus，PoCG-R）、右侧赫氏回（Heschl's gyrus，HES-R）皮质表面积显著更大；左侧梭状回前部（putamen，PUT-L）GMV也更大。相反，无应答者在左侧内侧额上回（superior frontal gyrus，medial part，SFGmed-L）、左侧海马旁回（parahippocampal gyrus，PHG-L）、右侧角回（angular gyrus，ANG-R）GMV以及左侧顶上回（superior parietal gyrus，SPG-L）皮质厚度上显著更大。

**3.3 基于差异特征的机器学习模型预测性能**
以10个差异特征为输入，采用五折交叉验证评估五种集成模型。ExtraTreesGini_BAG_L1模型表现最优：AUC=0.85，准确率=0.77，精确率=0.71，召回率=0.97，F1分数=0.82，表明该模型具有初步的个体水平区分能力（召回率高说明对真正应答者漏诊率低）。SHAP重要性分析显示，IFGtriang-R的GMV是最重要的预测因子（正向影响：数值越高越倾向预测为应答者），其次按重要性降序为PoCG-R表面积（正向）、ANG-R体积（负向）、MFG-L体积（正向）、ORBmed-L表面积（正向）、PHG-L体积（负向）、SPG-L厚度（负向）、PUT-L体积（正向）、SFGmed-L体积（负向）、HES-R表面积（正向）。

**3.4 关键结构特征在三组间的比较模式**
为明确关键特征相对于正常水平的神经解剖学状态，对10个特征进行三组（应答者、无应答者、HCs）间ANOVA分析，仅IFGtriang-R GMV（F=3.66，p=0.030）、MFG-L GMV（F=3.40，p=0.038）和ORBmed-L表面积（F=3.82，p=0.026）存在显著组间差异。事后比较（Bonferroni校正）进一步揭示：应答者的IFGtriang-R GMV（0.90±0.08）显著大于无应答者（0.857±0.07，p=0.017）和HCs（0.859±0.06，p=0.047），而无应答者与HCs间无差异（p=0.916），提示应答者存在该区域的特异性增大；MFG-L GMV在应答者中显著大于无应答者（p=0.017），与HCs呈增大趋势（p=0.080）；ORBmed-L表面积在应答者中显著大于无应答者（p=0.009），无应答者与HCs间呈缩小趋势（p=0.059）。

**3.5 相关性分析**
3.5.1 结构特征与基线临床指标的相关性：计算10个差异特征与病程、治疗前VAS/THI、PTA、年龄的Spearman相关系数，仅发现MFG-L体积与PTA负相关（r=-0.263，p=0.036）、IFGtriang-R体积与PTA正相关（r=0.280，p=0.025）、PoCG-R表面积与年龄负相关（r=-0.261，p=0.038）；经Bonferroni校正（α=0.001）后，所有p值均不显著，表明这些特征并非疾病严重程度或病程的简单线性反映。
3.5.2 IFGtriang-R体积与临床改善程度的相关性：在全部64例患者中，IFGtriang-R体积与ΔVAS（r=0.212，p=0.093）及ΔTHI（r=0.176，p=0.164）均无显著相关，提示该体积增大可能代表一种阈值性“神经结构储备”状态，而非线性地预测改善程度。

**讨论与结论**
讨论部分指出，IFGtriang-R在应答者中的相对增大可能反映前额叶抑制/控制网络的可塑性储备，这种储备状态可能被高频左侧背外侧前额叶皮质rTMS有效调动，从而增强自上而下的抑制控制信号，调节下游边缘叶和听觉皮质的异常活动。然而，该增大也可能代表慢性耳鸣长期认知负荷下的适应性重组，甚至可能是代偿性肥大，其功能效价需通过纵向研究进一步证实。三组比较中仅有IFGtriang-R在应答者中显著偏离正常范围（较HCs增大），强化了其作为特异性预测标志物的地位。模型性能（AUC=0.85）表明sMRI形态特征可用于个体分层，且与基线临床变量无稳健相关性，提示这些特征捕捉到了独立于症状严重程度的稳定神经解剖学状态。
研究结论：本研究识别了一种基于治疗前结构MRI的神经解剖学特征，可用于预测耳鸣患者对rTMS的治疗反应。其中，IFGtriang-R灰质体积增大是核心预测生物标志物，可能代表有利于神经调控效果的神经可塑性储备。然而，鉴于本研究的探索性（未进行多重比较校正、特征选择与模型评估在同一样本中进行），该模型应被视为假设生成工具。在考虑临床应用之前，需要在盲法、多中心试验中进行前瞻性验证。