成纤维细胞与肿瘤细胞之间的相互信号传导及代谢相互作用导致了头颈癌对西妥昔单抗的耐受性

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Reciprocal signaling-metabolic crosstalk between fibroblasts and tumor cells drives cetuximab tolerance in head and neck cancers

　　

摘要

背景

对于头颈鳞状细胞癌（HNSCC）而言，对包括西妥昔单抗在内的EGFR靶向疗法的耐药性仍然是有效治疗的主要障碍。脂质代谢重编程、TGFβ信号通路以及癌症相关成纤维细胞（CAF）的激活都与西妥昔单抗的耐药性有关，但这些过程在机制上是如何相互关联的仍不清楚。

方法

我们在HNSCC细胞系、与患者来源的非肿瘤成纤维细胞及CAF共培养的系统、患者来源的类器官（PDOs）以及患者来源的异种移植体（PDXs）中，结合了转录组学、代谢学和生物化学分析方法，以研究在西妥昔单抗治疗过程中肿瘤与间质的相互作用。我们利用基于荧光的脂肪酸追踪技术和脂质组学分析来评估脂肪酸的流动情况。通过遗传学和药理学手段抑制TGF-β2信号通路及脂肪酸转移，来检测其功能意义。同时，通过分析HNSCC患者群体中的基因表达水平及血浆中的TGF-β2浓度，来评估其临床意义。

结果

经过西妥昔单抗处理的HNSCC细胞会特异性地上调并分泌TGF-β2，这会引发两种协同的适应性反应：（i）自分泌性的代谢重编程，促使肿瘤细胞吸收、氧化并储存脂肪酸；（ii）旁分泌性地激活成纤维细胞，使其转变为具有脂质分泌能力的肌成纤维细胞表型。这些被TGF-β2激活的CAF会为肿瘤细胞提供脂肪酸，维持其氧化代谢并保持EGFR/MAPK信号通路的活性，从而形成一种可逆的反馈循环，使肿瘤细胞处于药物耐受状态。一旦干扰TGF-β2信号通路或脂肪酸转移过程，这种循环就会被打破，HNSCC细胞、球形肿瘤结构以及PDOs又会重新恢复对西妥昔单抗的敏感性。在PDX模型中，抑制TGF-β2能延缓西妥昔单抗治疗后的肿瘤再生。而基因表达水平升高以及血浆中TGF-β2浓度上升，则与代谢重编程以及西妥昔单抗治疗后的较差临床预后相关。

结论

我们的研究揭示了一种肿瘤与间质之间的代谢协作机制，即TGF-β2驱动的脂质交换有助于维持HNSCC细胞对西妥昔单抗的适应性耐受。针对TGF-β2介导的间质重编程或脂肪酸转移过程进行干预，有望成为延缓或克服EGFR靶向疗法耐药性的有效策略。

图形摘要

背景

对于头颈鳞状细胞癌（HNSCC）而言，对包括西妥昔单抗在内的EGFR靶向疗法的耐药性仍然是有效治疗的主要障碍。脂质代谢重编程、TGFβ信号通路以及癌症相关成纤维细胞（CAF）的激活都与西妥昔单抗的耐药性有关，但这些过程在机制上是如何相互关联的仍不清楚。

方法

我们在HNSCC细胞系、与患者来源的非肿瘤成纤维细胞及CAF共培养的系统、患者来源的类器官（PDOs）以及患者来源的异种移植体（PDXs）中，结合了转录组学、代谢学和生物化学分析方法，以研究在西妥昔单抗治疗过程中肿瘤与间质的相互作用。我们利用基于荧光的脂肪酸追踪技术和脂质组学分析来评估脂肪酸的流动情况。通过遗传学和药理学手段抑制TGF-β2信号通路及脂肪酸转移，来检测其功能意义。同时，通过分析HNSCC患者群体中的基因表达水平及血浆中的TGF-β2浓度，来评估其临床意义。

结果

经过西妥昔单抗处理的HNSCC细胞会特异性地上调并分泌TGF-β2，这会引发两种协同的适应性反应：（i）自分泌性的代谢重编程，促使肿瘤细胞吸收、氧化并储存脂肪酸；（ii）旁分泌性地激活成纤维细胞，使其转变为具有脂质分泌能力的肌成纤维细胞表型。这些被TGF-β2激活的CAF会为肿瘤细胞提供脂肪酸，维持其氧化代谢并保持EGFR/MAPK信号通路的活性，从而形成一种可逆的反馈循环，使肿瘤细胞处于药物耐受状态。一旦干扰TGF-β2信号通路或脂肪酸转移过程，这种循环就会被打破，HNSCC细胞、球形肿瘤结构以及PDOs又会重新恢复对西妥昔单抗的敏感性。在PDX模型中，抑制TGF-β2能延缓西妥昔单抗治疗后的肿瘤再生。而基因表达水平升高以及血浆中TGF-β2浓度上升，则与代谢重编程以及西妥昔单抗治疗后的较差临床预后相关。

结论

我们的研究揭示了一种肿瘤与间质之间的代谢协作机制，即TGF-β2驱动的脂质交换有助于维持HNSCC细胞对西妥昔单抗的适应性耐受。针对TGF-β2介导的间质重编程或脂肪酸转移过程进行干预，有望成为延缓或克服EGFR靶向疗法耐药性的有效策略。

图形摘要