在小鼠中，硼替佐米引起的胃肠道功能障碍、周围神经病变以及神经免疫信号传导会受到肠道微生物群的影响

《Journal of Neuroinflammation》：Bortezomib-induced gastrointestinal dysfunction, peripheral neuropathy and neuroimmune signalling are influenced by the gut microbiota in mice

　　

摘要

背景

周围神经病变和胃肠道功能障碍是神经毒性骨髓瘤药物硼替佐米常见的严重副作用，会降低患者的生活质量并影响其对最佳治疗的依从性。目前用于应对这些并发症的治疗策略十分有限。为此，我们建立了硼替佐米副作用的小鼠模型，以研究肠道微生物群在这些副作用发生中的作用。

方法

我们使用了C57BL/6品系的无特定病原体小鼠、无菌小鼠以及通过粪便微生物群移植恢复肠道菌群的健康小鼠，给它们每周两次施加1毫克/公斤剂量的硼替佐米，持续两周。通过检测血清中的神经丝轻链水平来评估神经毒性，同时通过对感觉神经节和自主神经节中的炎症标志物进行实时qPCR分析来评估神经免疫信号传导情况。此外，还通过16S rRNA基因测序来分析粪便微生物群的组成。硼替佐米的副作用则通过行为学观察、冯弗雷机械敏感性测试、转棒试验，以及FITC-右旋糖酐肠道通透性检测和伊文斯蓝染料转运试验来评估。

结果

接受硼替佐米治疗的无特定病原体小鼠表现出异常的自发行为，出现急性胃滞留、胃肠道运动功能改变以及肠道通透性升高，但这些变化并未伴随肠道微结构的变化。同时，硼替佐米还会导致小鼠足部感觉功能丧失、过度舔舐足部，以及运动能力下降，这些都是周围神经病变的典型表现。血清中神经丝轻链水平升高，以及坐骨神经背根和迷走神经节中的神经免疫信号传导增强，都证明了硼替佐米的神经毒性。在无特定病原体小鼠中，硼替佐米改变了肠道微生物群的组成，使得微生物多样性急剧下降，而加塞利乳杆菌的数量却有所增加。值得注意的是，与无特定病原体小鼠相比，无菌小鼠在经过硼替佐米处理后症状较轻，而经过粪便微生物群移植的小鼠尽管存在神经损伤的迹象，却没有出现明显的硼替佐米副作用。

结论

这是首项在啮齿动物中建立硼替佐米胃肠道副作用模型的研究，该研究提示迷走神经的神经免疫功能失调可能与此有关。我们的数据表明，肠道微生物群并非硼替佐米副作用的主要诱因。不过，经过粪便微生物群移植的小鼠没有出现相关症状，这说明在无菌环境中，肠道微生物群能够对宿主产生有益调节作用，从而帮助其抵御硼替佐米的副作用。未来还需要进一步研究，以确定是否可以利用这一机制来减轻硼替佐米在临床应用中带来的并发症。