《Molecular Neurodegeneration》：A reappraisal of APOE genetic effects on Alzheimer’s disease risk in the Japanese population: a meta-analysis
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载脂蛋白E（APOE）e4等位基因被广泛认为是阿尔茨海默病（AD）最强的遗传风险因素，其中e4纯合子（e4*4）相较于e3*3基因型能显著增加患病风险[1]。在日本人群中，早期研究报告了特别高的风险估计值，e4*4相对于e3*3的比值比（ORs）分别为33.1
载脂蛋白E（APOE）e4等位基因被广泛认为是阿尔茨海默病（AD）最强的遗传风险因素，其中e4纯合子（e4*4）相较于e3*3基因型能显著增加患病风险[1]。在日本人群中，早期研究报告了特别高的风险估计值，e4*4相对于e3*3的比值比（ORs）分别为33.1（95%置信区间[CI]，13.6–80.5）[2]和21.8（95% CI，8.6–55.3）[3]。然而，这些估计值基于有限的证据：一项研究[2]是基于1993年至1995年间发表的六份报告的荟萃分析[4,5,6,7,8,9]，而另一项研究[3]则基于部分与早期数据集[2]重叠的研究[4, 5, 7, 8]重新计算了效应量。这种对早期且非独立数据源的依赖，加上相对较小的样本量，可能导致效应估计值被夸大。鉴于精确且针对特定人群的风险量化的重要性，有必要使用汇总证据进行系统性重新评估。在本研究中，研究人员对日本人群中已发表的病例对照研究进行了荟萃分析，以更精确地估计e4*4相对于e3*3基因型的效应量。
研究根据PRISMA指南[10]，通过系统检索PubMed和Web of Science（WOS）进行识别。荟萃分析方案的详细信息可通过开放科学框架获取。文献检索和研究选择的过程在补充图1中说明，从PubMed和WOS识别的具有PubMed标识符（PMIDs）的研究重叠情况总结在补充表1中。在排除了14篇非英文文章后，所有剩余的242篇英文文章均被获取并通过全文审查进行评估。符合条件的研究根据预定义标准进行选择。提取并交叉核对APOE基因型的列联表数据；当无法直接获取时，计数从报告的基因型频率中推导得出。对于早发性阿尔茨海默病（EOAD）和晚发性阿尔茨海默病（LOAD）的分类，研究人员采用了每项原始研究（如可用）中提供的定义；若未指定此类分类，则数据被视为AD并构建相应的列联表。最终纳入的21项研究（补充表2，补充参考文献）的列联表经过交叉核对以确保数据准确性。
在242篇英文文章中，识别出两项使用来自兵库县衰老脑与认知障碍研究所（日本姬路）受试者的研究（PMIDs：10329743和16233903）。由于强烈怀疑这些研究之间存在受试者的显著重叠，研究人员仅将较新的研究（2006年发表；PMID：16233903）纳入荟萃分析，排除了较早的报告（1999年发表；PMID：10329743）。多项研究使用了日本阿尔茨海默病遗传研究联盟（JGSCAD）和国立长寿医疗研究中心（NCGG）的队列。为了最大限度地减少这些研究中受试者重叠使用可能带来的潜在偏倚，研究人员将分析限制在Asanomi等人（2019年）[11]和Miyashita等人（2025年）[12]的两份具有代表性、近期且大规模的报告中。在Asanomi等人的研究[11]中，APOE基因型列联表分别针对NCGG（表S2）和JGSCAD（表S4）队列呈现，这使得对这两个队列进行合并荟萃分析成为可能（[12]中的补充表6）。由此得出的合并OR及其95% CI用于参考并与本研究中EOAD、LOAD和AD的结果进行比较（图1B，补充表3）。Miyashita等人的研究[12]也包含了NCGG和JGSCAD受试者，涵盖了Asanomi等人[11]使用的受试者，但仅提供了病例（AD）和对照组的汇总APOE基因型数据，未按队列进行分层。因此，只能从这项研究中计算出粗OR及其相应的95% CI。与Asanomi等人（病例：4,146；对照：3,267）[11]相比，Miyashita等人的研究包含了更大的样本量（病例：6,261；对照：16,331）[12]。为避免受试者重叠并最大限度地减少这些明显更大规模研究的不成比例影响，两者均被排除在EOAD、LOAD和AD组的初步荟萃分析之外，仅保留用于参考和比较（图1B，补充表3）。
使用StatsDirect软件（v.4.0.4）在固定效应和随机效应模型下估计合并OR和95% CI。使用Cochran's Q检验和I2统计量评估异质性，并通过漏斗图检查以及Begg-Mazumdar、Egger's和Harbord-Egger检验评估潜在的发表偏倚（补充图3，补充表4）。粗OR及其95% CI也使用GraphPad Prism（版本11.0.0）计算。
如补充表2和表3所总结，分析中包含的21项研究涵盖了数百例病例和数千例对照，e4*4基因型在对照中罕见，但在病例中更为常见。固定效应模型下的合并OR在EOAD中为15.51（95% CI，6.92–34.80），在LOAD中为12.54（95% CI，7.19–21.86），在AD中为13.53（95% CI，7.53–24.33），随机效应模型下得到了相似的估计值（图1A，补充表4）。这些结果表明，e4纯合子带来的风险增加大约为12至15倍，这仍然相当显著，但明显低于早期荟萃分析中报告的更高OR值33.1[2]和21.8[3]。图1B展示了两个大型当代队列的结果，以与研究发现进行比较：Asanomi等人报告了固定效应模型下13.55（95% CI，9.10–20.18）、随机效应模型下12.42（95% CI，2.37–65.18）的合并OR，以及粗OR 14.96（95% CI，10.07–22.46）[11]；Miyashita等人（仅可获得粗估计值）报告了OR 10.22（95% CI，8.46–12.37）[12]（补充表3）。这些独立的估计值与荟萃分析结果非常吻合，支持了大约12至15倍的效应量。漏斗图的目视检查未显示明显的不对称证据（补充图3），统计检验也未显示显著的发表偏倚证据（补充表4）。
补充表3和表4还提供了其他基因型、携带者和基于等位基因比较的风险估计。这些分析包括e4携带者以及e2和e3等位基因的保护作用，但并未实质性地改变e4*4基因型在所检查的APOE类别中带来最大AD风险的总体结论。然而，e4杂合子的结果值得简要考虑，因为文献中经常引用，并且在日本LOAD中产生的效应估计值高于欧洲血统人群的主要研究。对于e4杂合子（e3*4 vs. e3*3），日本LOAD中的合并OR在固定效应模型下为5.11，在随机效应模型下为5.13（补充表4），略高于欧洲血统个体报告的值（3.2[2]、4.3[3]和3.46[13]）。然而，这一差异应谨慎解释，因为研究设计、诊断标准和对照年龄分布的差异可能影响OR估计。此外，日本LOAD研究之间存在中度异质性（I2 = 40.0%；补充表4），这表明各队列间的方法学和人口统计学差异可能导致了相对较高的合并OR估计。
虽然e4*4基因型仍然是AD最强的APOE相关风险因素，但其效应不如先前报道的那么极端[2, 3]，为日本人群提供了更现实的风险估计。重要的是，这些效应大小与高加索人群[2, 3, 13]相当，但与非洲裔美国人和西班牙裔人群[2, 13]中观察到的情况不同。在中国队列中也报告了相似的效应大小。Liu等人[14]进行了一项涉及20项研究的荟萃分析，报告OR为11.71（95% CI，6.38–21.47）。相比之下，Choi等人[15]报告的韩国估计值基于一个单一大型队列（n = 17,433），得出e4纯合子的OR为26.66（95% CI，18.4–38.7），显著高于在日本（本研究）和中国[14]人群中观察到的估计值。有必要对韩国研究进行正式的荟萃分析，以获得该人群效应量更可靠的估计。
总之，本荟萃分析表明，e4纯合子使日本人群患AD的风险增加约12至15倍，显著低于先前超过20倍的估计值[2, 3]。结合中国队列的发现[14]，这些结果表明，e4纯合子的效应在东亚人群中可能大致相似，尽管需要来自韩国人群的进一步证据来澄清潜在的群体特异性差异。
本研究发表于《Molecular Neurodegeneration》，旨在重新评估载脂蛋白E（APOE）基因，特别是其e4等位基因纯合子（e4*4）对日本人群阿尔茨海默病（AD）风险的影响。研究背景在于，APOE-e4等位基因是AD最强的已知遗传风险因素，但早期针对日本人群的荟萃分析报告了极高的风险比值比（OR），例如33.1和21.8，这些估计可能因依赖早期、样本量有限且可能存在重叠的数据而存在偏倚。为了获得更精确、基于当前汇总证据的人群特异性风险量化，本研究进行了系统性重新评估。
研究人员开展了一项针对日本人群已发表病例对照研究的荟萃分析。主要技术方法包括：遵循PRISMA指南系统检索PubMed和Web of Science数据库；制定并公开了详细的荟萃分析方案；对纳入的英文文献进行全文审查和筛选；提取并交叉核对APOE基因型列联表数据；根据原始研究定义区分早发性AD（EOAD）和晚发性AD（LOAD），未明确分类的则归为AD；为避免来自同一机构（如兵库县衰老脑与认知障碍研究所）或大型队列（如日本阿尔茨海默病遗传研究联盟JGSCAD和国立长寿医疗研究中心NCGG）的受试者重叠造成偏倚，研究人员精心选择了最具代表性且无重叠的数据集纳入主要分析，并将两个近期大型研究（Asanomi等2019，Miyashita等2025）的结果仅用于参考比较；使用StatsDirect软件进行固定效应和随机效应模型的合并OR计算，并评估了异质性和发表偏倚。
研究结果通过多个部分呈现：
1. **纳入研究特征**：最终分析包含21项研究，涵盖数百例AD病例和数千例对照。e4*4基因型在对照中罕见，但在病例中频率较高。
2. **主要风险估计（e4*4 vs. e3*3）**：荟萃分析显示，e4纯合子（e4*4）相对于e3*3基因型，在日本人群中导致AD的风险增加约12至15倍。具体合并OR（95% CI）为：EOAD 15.51 (6.92–34.80)，LOAD 12.54 (7.19–21.86)，AD 13.53 (7.53–24.33)。这一估计值显著低于早期报道的超过20倍的风险。
3. **与大型独立队列的比较**：作为参考，近期大型日本队列的独立估计支持了上述发现。Asanomi等人（2019）报告的合并OR约为13.55（固定效应）和12.42（随机效应），粗OR为14.96；Miyashita等人（2025）报告的粗OR为10.22。这些结果与主要荟萃分析结果高度一致。
4. **其他基因型比较与异质性**：分析还包括了e4杂合子（e3*4）等比较。在日本LOAD中，e3*4相对于e3*3的合并OR约为5.1，略高于欧洲血统人群的典型报告值（约3.2-4.3），但研究间存在中度异质性（I2=40.0%），提示方法学和人口学差异可能影响该估计。
5. **发表偏倚评估**：漏斗图检查和统计检验均未发现显著的发表偏倚证据。
在讨论部分，研究人员总结了核心结论并进行了比较。首先，研究明确了APOE-e4*4基因型在日本人群中的AD风险效应约为12-15倍，纠正了先前被高估的认知（>20倍），提供了更现实的风险评估。其次，通过跨人群比较指出，这一修正后的风险估计与高加索人群的报告值相似，但不同于非洲裔美国人和西班牙裔人群的估计。再者，研究将结果置于东亚背景中，指出其与中国人群的荟萃分析结果（OR约11.71）相近，但与基于单一大型队列的韩国估计值（OR约26.66）存在较大差异，因此强调需要对韩国人群进行正式的荟萃分析以澄清潜在的群体差异。最后，研究人员承认e4杂合子风险估计的群体间差异需谨慎解读，可能受研究设计、诊断标准等因素影响。
研究结论部分翻译如下：总之，本荟萃分析表明，e4纯合子使日本人群患AD的风险增加约12至15倍，显著低于先前超过20倍的估计值。结合中国队列的发现，这些结果表明e4纯合子的效应在东亚人群中可能大致相似，尽管需要来自韩国人群的进一步证据来澄清潜在的群体特异性差异。
