《Acta Neuropathologica》：Tau368 improves p-tau diagnostic accuracy for FTLD-tau from FTLD-TDP
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在各类tau蛋白病（tauopathies）——阿尔茨海默病（AD）与tau所致额颞叶脑叶变性（FTLD-tau）——中，研究人员比较了脑脊液（CSF）磷酸化tau（p-tau）生物标志物p-tau181、p-tau212、tau368、总tau（t-tau）
在各类tau蛋白病（tauopathies）——阿尔茨海默病（AD）与tau所致额颞叶脑叶变性（FTLD-tau）——中，研究人员比较了脑脊液（CSF）磷酸化tau（p-tau）生物标志物p-tau181、p-tau212、tau368、总tau（t-tau）以及tau368/t-tau比值，并检验其与非tau病变的鉴别能力，后者包括FTLD-TDP、神经元α-突触核蛋白疾病（αSyn）及对照组。在AD中，CSF p-tau181和p-tau212均显著高于其他所有组别，包括FTLD-tau，而tau368/t-tau则显著更低。为将tau磷酸化生物标志物（p-tau181和p-tau212）与反映tau病理严重程度的生物标志物（tau368）相结合，研究人员构建了这些标志物之间的比值，并在排除高/中度阿尔茨海默病神经病理改变（ADNC）后，检验其在FTLD中的诊断准确性。结果显示，与非tau组相比，FTLD-tau组的CSF p-tau181、p-tau212以及p-tau181/tau368、p-tau212/tau368均升高，且区分FTLD-tau与FTLD-TDP的诊断准确性得到提高。与FTLD-TDP相比，这些比值在tau蛋白病的行为变异型和原发性进行性失语（PPA）变异型中同样升高。此外，这些生物标志物与尸检中跨脑区的FTLD-tau及AD tau负荷均呈显著相关。上述结果提示，在ADNC与FTLD-tau中，CSF内p-tau表位相对水平升高具有独特模式，这一特征可改善tau蛋白病的诊断，并为临床试验设计中的入组标准提供依据。
该文发表于《Acta Neuropathologica》，聚焦额颞叶脑叶变性（FTLD）中最关键但长期未获充分解决的问题之一，即如何利用体液生物标志物准确区分FTLD-tau与FTLD-TDP。tau蛋白病（tauopathy）是一组以tau蛋白异常聚集为核心病理特征的神经变性疾病，阿尔茨海默病（AD）是其中最常见类型，而FTLD-tau则属于一组异质性更强的原发性tau蛋白病。临床上，FTLD可表现为行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）或原发性进行性失语（PPA）等综合征，但相似临床表型背后可能对应不同蛋白病理基础，尤其是tau与TDP-43两大病理类别。由于临床表现与病理亚型之间并非一一对应，仅凭临床诊断难以准确预测病理本质，这直接限制了精准诊断、患者分层和临床试验入组。因此，寻找能够反映FTLD-tau潜在病理的可靠脑脊液（CSF）标志物，具有明确的临床和转化意义。
现有研究已证实，CSF中的磷酸化tau（p-tau）和总tau（t-tau）在AD中具有较高诊断价值，但在FTLD-tau中的表现不稳定，区分度有限。原因之一在于AD中可溶性N端至中段tau片段升高幅度更大，而FTLD-tau中的变化较小，导致传统p-tau指标对FTLD-tau的诊断灵敏度和特异性不足。与此同时，微管结合区（MTBR）相关tau片段，如tau368，被认为与聚集性tau病理密切相关，并可能反映tau缠结负荷。研究人员据此提出，若将反映tau磷酸化状态的p-tau181、p-tau212与反映tau病理负荷或个体内tau片段平衡状态的tau368结合，构建比值指标，或可提高FTLD-tau尤其是其与FTLD-TDP之间的鉴别能力。基于这一思路，本文系统检验了tau368单项指标及其与p-tau构成比值后的诊断效能，并进一步评估这些标志物与脑内病理负荷之间的关系。
研究采用了两部分关键技术路径。其一，使用美国加州大学圣地亚哥分校（UCSD）尸检脑组织队列，对海马和额叶皮层切片进行tau368免疫荧光染色，并联合发光缀合寡噻吩（LCOs）观察不同疾病和不同Braak分期中的tau368病理分布。其二，使用宾夕法尼亚大学（Penn）神经退行性疾病生物样本库的176份CSF样本，纳入尸检病理确诊或遗传学证实的AD、FTLD-tau、FTLD-TDP、αSyn疾病及健康对照，采用Simoa HD-X、Luminex xMAP和Lumipulse平台测定p-tau212、tau368、t-tau、p-tau181及Aβ42/Aβ40，并结合logistic回归、ROC曲线、相关分析和亚组敏感性分析评估标志物性能；其中FTLD相关核心分析进一步限定于排除高/中度AD神经病理改变（ADNC）的亚队列。
以下为论文结果部分的浓缩解读，并保留原文小标题。
Participants
研究共包含两个队列。UCSD免疫组织化学队列主要用于tau368在脑组织中的定位与病理学表征，样本来自额叶皮层和海马。Penn生物标志物队列则用于CSF标志物分析，共纳入176例，涵盖AD、FTLD-tau、FTLD-TDP、αSyn及健康对照。为专门分析FTLD-tau相关信号并减少AD共病干扰，研究人员进一步构建了ADNC阴性亚队列。该设计使病理学观察、体液检测和尸检验证之间形成了较完整的证据链。
Immunofluorescence staining of tau368 and luminescent conjugated oligothiophenes (LCOs) in human post-mortem brain tissue
免疫荧光结果显示，tau368在AD脑组织中具有明确的病理相关分布模式。早期AD（Braak II期）海马和额叶皮层中，tau368主要表现为神经元胞质内颗粒样沉积，常见前缠结（pretangles）及少量成熟神经原纤维缠结。晚期AD（Braak VI期）则可见tau368在海马与额叶皮层内广泛而强烈的神经元胞体内聚集，并与LCOs广泛共定位，提示其与构象异常、富含β-折叠（β-sheet）的纤维性tau聚集密切相关。研究还观察到tau368阳性的营养不良神经突斑块，说明tau聚集可延伸至神经突起。相比之下，在αSyn疾病和FTLD伴海马硬化等非AD神经变性病中，tau368染色稀疏，且缺乏与LCOs的共定位。这一部分结果说明tau368不仅存在于正常基础神经元结构中，更在AD相关tau聚集中显著增强，从组织病理层面支持其作为tau病理相关标志物的合理性。
Diagnostic performance of biomarkers to distinguish autopsy-verified AD from other neurodegenerative diseases
在整个Penn队列中，研究人员首先检验各标志物区分尸检确诊AD与其他神经变性疾病的能力。结果表明，CSF p-tau181/tau368、p-tau212/tau368、p-tau181和p-tau212均能显著预测AD，其中p-tau/tau368比值整体表现优于tau368/t-tau和t-tau，而tau368单独测量并无显著鉴别力。这提示tau368本身并非直接的高灵敏度AD诊断指标，但将其作为归一化分母后，可增强p-tau对AD的判别效果。与此相对，p-tau/t-tau比值反而削弱了p-tau的诊断性能。该结果揭示出tau368在比值模型中的特殊价值。
Correlation of biomarkers in the whole Penn cohort with core CSF AD biomarkers and ADNC in the brain
在全队列中，除tau368单项外，其他tau标志物与CSF Aβ42/Aβ40比值、Braak分期和Thal分期普遍存在中等至较强相关，提示它们与AD相关淀粉样蛋白和tau病理密切相连。tau368与p-tau181、p-tau212及t-tau之间存在相关性，说明其与可溶性tau代谢共享一定生物学基础，但其与AD核心淀粉样病理关系较弱。进一步按脑区分析尸检病理负荷后发现，p-tau181和p-tau212若以tau368归一化，其与脑内tau负荷的相关性增强。这一发现支持tau368作为个体内校正因子的概念，并为后续FTLD分析提供了方法学依据。
CSF p-tau/tau368 ratios improve the diagnostic accuracy of p-tau biomarkers in discriminating FTLD-tau from FTLD-TDP
这是全文最核心的发现。在排除高/中度ADNC后的ADNC阴性亚队列中，研究人员发现FTLD-tau相较非tau组（FTLD-TDP、αSyn和健康对照），CSF p-tau181、p-tau212以及它们与tau368构成的比值均显著升高，而tau368单独指标不显著。更重要的是，p-tau181/tau368和p-tau212/tau368提高了FTLD-tau与FTLD-TDP之间的鉴别准确性。ROC分析显示，p-tau212和p-tau181本身已具一定区分能力，而加入tau368归一化后，AUC进一步提升，尤其对FTLD-tau与FTLD-TDP的区分更为明显。相比之下，p-tau181/t-tau并未提供相同程度改进。该结果说明，对于FTLD这一变化幅度较小、异质性较强的疾病谱，利用tau368校正个体间差异，能够放大p-tau所承载的病理信号。
Levels of CSF p-tau biomarkers with tau368 ratio are higher in most FTLD-tau subtypes than in FTLD-TDP subtypes
在病理亚型敏感性分析中，研究人员发现，相较FTLD-TDP，多数FTLD-tau亚型的p-tau/tau368比值均更高，但进行性核上性麻痹（PSP）是例外。PSP病例在tau368相关比值上表现为离群，且其脑内tau负荷较其他FTLD-tau亚型更低。该现象表明，FTLD-tau并非单一生物学实体，不同亚型可能具有不同的可溶性tau释放或聚集模式；因此，tau368比值虽对大多数FTLD-tau亚型有效，但对PSP的适用性需谨慎解释。
CSF tau biomarkers are correlated with brain tau in the ADNC-negative subcohort
在ADNC阴性亚队列中，p-tau181、p-tau212、tau368和t-tau彼此相关，但不再与Aβ42/Aβ40、Thal分期或脑内Aβ负荷相关。这说明在排除淀粉样蛋白病理后，FTLD-tau中p-tau升高并非由Aβ驱动，而是独立反映tau相关过程。进一步分析显示，平均脑tau负荷与p-tau212、p-tau212/tau368、p-tau181/tau368等指标显著相关，而tau368单项、t-tau单项及若干t-tau比值则无显著相关。这再次表明，tau368在FTLD背景下更适合作为校正因子，而非单独作为负荷指标使用。
Tau368 improves the discriminative effect of p-tau biomarkers in clinical variants of FTLD in the ADNC-negative subcohort
当分析临床亚型时，p-tau212在存在tau病理基础的bvFTD中显著高于TDP-43病理基础的bvFTD；而p-tau181、tau368和t-tau单项差异不显著。但一旦采用p-tau181/tau368比值，bvFTD-tau与bvFTD-TDP之间的差异达到显著水平。将PPA病例纳入后，结果趋势一致。这说明tau368的归一化作用在临床表现重叠最明显的亚群中尤为重要，可增强p-tau标志物对潜在蛋白病理的识别能力。
Tau368 mediates the correlation of p-tau biomarkers in the FTLD-tau group
在FTLD-tau组内部，p-tau212、p-tau181和t-tau本身与缠结病理负荷并无显著相关，而tau368与tau负荷呈负相关趋势。进一步将p-tau和t-tau分别用tau368归一化后，p-tau212/tau368、p-tau181/tau368以及tau368/t-tau与tau病理负荷出现显著相关，且这种相关性强于相应的p-tau/t-tau比值。该结果进一步强调tau368兼具病理相关性与个体差异校正作用，是提升CSF tau标志物病理映射能力的重要组成部分。
讨论部分围绕三个层面展开。第一，研究确认了CSF p-tau181和p-tau212在AD中的经典诊断价值，并表明tau368虽不适合作为独立诊断指标，但可作为与tau缠结相关的校正因子增强p-tau比值的判别性能。第二，在FTLD这一更具异质性的疾病框架中，研究证明当排除Aβ病理影响后，FTLD-tau的p-tau水平相对于FTLD-TDP确有升高，只是幅度弱于AD，而tau368归一化能够提升这种较弱信号的识别效率。第三，研究提示t-tau更可能同时反映AD中的淀粉样蛋白驱动过程和其他疾病中的神经变性程度，因此未必是FTLD-tau最佳的归一化参照；相较之下，tau368因与tau蛋白同源且与病理聚集过程相关，作为“个体内控制因子”更具生物学合理性。文章也指出样本量有限、疾病谱覆盖不全、临床和种族多样性不足等限制，强调仍需在更大规模、更多样化队列中重复验证。
研究结论部分可译为：研究证实，死前CSF中的p-tau水平能够正确识别尸检验证的AD，并且其与AD及FTLD-tau脑内tau病理均相关。进一步地，在迫切需要准确识别其他痴呆类型生物标志物的背景下，这项概念验证研究表明，在排除Aβ病理后，可利用p-tau生物标志物区分FTLD-tau与FTLD-TDP；而借助与缠结相关的个体间校正因子tau368，还可进一步提高诊断准确性。这一作用在行为变异型FTLD（bvFTLD）和PPA-FTLD变异型的鉴别中最为突出。该研究有助于提升FTLD谱系疾病的诊断与分型能力，从而区分那些具有重叠行为或语义表现的疾病。更准确的诊断将支持临床试验受试者招募，并帮助患者接受更恰当的治疗。通过提高所用免疫分析方法的特异性和敏感性，本研究有望减少假阳性和假阴性结果，从而改进疾病诊断。
