慢性创伤性脑病(Chronic Traumatic Encephalopathy, CTE)存在多种可能关联不同临床症状表现的病理变异亚型

《Acta Neuropathologica》：CTE has multiple pathologic variants that might relate to different clinical symptom presentation

　　

摘要：慢性创伤性脑病（Chronic Traumatic Encephalopathy, CTE）是一种进行性神经退行性疾病，见于有反复头部撞击（Repetitive Head Injury, RHI）史（常因参与接触性运动）的个体。目前CTE仅能在死后通过识别皮质沟深部血管周神经元过度磷酸化Tau蛋白（hyperphosphorylated tau, pTau）病理确诊。尽管所有病例均可见特征性病变，但pTau沉积呈斑片状且个体间异质性强。为明确CTE的异质性是否掩盖了更细微的疾病进展顺序或其他疾病变异，研究人员对207例CTE病例及75例对照者26个脑区的全定量pTau密度数据应用无监督机器学习算法——亚型与分期推断（Subtype and Stage Inference, SuStaIn）。SuStaIn识别出三种不同的病理进展亚型：93例归为亚型1（皮质为主型，Cortical Predominant），显示致密、快速进展的皮质pTau沉积，与经典描述的CTE神经病理学相符；105例归为亚型2（皮质保留-海马增强型，Cortical Sparing–Hippocampal Enhanced），皮质pTau负荷较低且进展较慢，但出现显著的、具CTE特异性模式的海马受累；28例归为亚型3（共病病理改变型，Copathology Altered），均为年龄较大且CTE分期较高的病例，富集共患病理（pTDP?43、β?淀粉样蛋白[Aβ]、海马硬化及小动脉硬化），且在与共患病高度相关的脑区pTau增强。临床上，仅亚型1的日常生活功能问卷（Functional Activities Questionnaire, FAQ）功能损害评分与pTau区域负荷及严重程度相关，提示增强的皮质pTau病理与更严重的功能衰退相关联。综上，本研究阐明了CTE进展的异质性，验证了关键病理变异亚型，对完善诊断标准和推进生前诊断具有重要意义。

论文解读：慢性创伤性脑病(CTE)存在多种可能关联不同临床症状表现的病理变异亚型

研究背景

慢性创伤性脑病（Chronic Traumatic Encephalopathy, CTE）是一种与反复头部撞击（Repetitive Head Injury, RHI，如美式橄榄球、拳击等接触性运动）相关的进行性tau蛋白病，目前仅能依靠死后神经病理学检查——即检出脑沟深处血管周过度磷酸化Tau蛋白（hyperphosphorylated tau, pTau；常用AT8抗体标记）沉积——进行确诊。尽管CTE有公认的特征性病变，但pTau在皮质各区的分布呈斑片状且个体间差异显著（异质性），近年也有"皮质保留型CTE（Cortical-Sparing CTE, CS?CTE）"等变型的报道，但尚未纳入现行共识诊断标准。这种病理异质性干扰了对CTE临床表型的理解及生前生物标志物的开发。因此，研究人员拟借助数据驱动的无监督机器学习方法，系统解析CTE的pTau病理进展模式，识别潜在病理亚型并探讨其与临床表现的关联。

主要关键技术方法

研究人员采用波士顿大学UNITE脑库（Understanding Neurologic Injury and Traumatic Encephalopathy Brain Bank）提供的207例神经病理确诊CTE供体（排除阿尔茨海默病、额颞叶变性等显著共病）及75例有RHI暴露史但无CTE及其他神经疾病的对照供体脑组织。对26个脑区进行AT8免疫组化染色及全定量数字化图像分析获取pTau（AT8阳性细胞/mm2）密度，经平方根变换及以对照组为基准的z值标准化后，应用亚型与分期推断算法（Subtype and Stage Inference, SuStaIn）——一种可从不同时点横断面数据推断疾病进展亚型及分期步骤的无监督机器学习模型——拟合1至6亚型模型，依据交叉验证信息准则（Cross?Validation Information Criterion, CVIC）确定最优亚型数。按最大后验概率将每例分配至相应亚型与分期，并统计比较各亚型间人口学、运动暴露史、APOE/TMEM106B基因型、共患病病理（pTDP?43、Aβ Thal分期、海马硬化、小动脉硬化）、区域pTau负荷差异，以及临床日常功能问卷（Functional Activities Questionnaire, FAQ）评分与病理指标的相关性（线性回归校正死亡年龄）。

研究结果

SuStaIn identifies 3 distinct CTE subtypes（SuStaIn识别出3种明确的CTE亚型）

对282例供体（207例CTE＋75例对照）运行SuStaIn模型，CVIC支持3亚型最优解。亚型1（皮质为主型）93例，死亡平均年龄约55岁，低分期与高分期均有，皮质pTau密集且随分期升高快速增加，符合经典CTE；亚型2（皮质保留?海马增强型）105例，死亡平均年龄约58岁，皮质pTau总体偏低且进展慢，但海马CA各亚区pTau密度显著高于亚型1；亚型3（共病病理改变型）28例，死亡平均年龄约74岁，多为高分期CTE，富集pTDP?43包涵体、弥散性Aβ（Thal 1期）、海马硬化及小动脉硬化。各亚型间总RHI暴露年数、美式橄榄球专项年限、APOE ε4及TMEM106B rs3173615基因型分布均无显著差异。少量极早期CTE被误归对照亚型，属模型允许误差。

Comorbid protein aggregation might contribute to subtype prediction（共聚蛋白聚集可能参与亚型判定）

虽然排除了确诊的神经退行性疾病，亚型3仍显著富集未达诊断阈值的共患病病理：包括皮质Aβ（Thal stage 1）、pTDP?43病理、海马硬化及小动脉硬化（均p＜0.05），提示共患病存在可影响pTau的空间分布模式。脑干Lewy小体罕见且无亚型差异。

Regional differences in AT8 density between CTE subtypes（CTE亚型间AT8密度的区域差异）

皮质区（背外侧前额、上/下前额、下顶叶、上颞叶等）亚型1的pTau密度及SuStaIn分期–密度回归斜率均显著高于亚型2（p＜0.01），表明亚型1皮质pTau进展更快；海马CA1–CA4各区亚型2 pTau密度显著高于亚型1（p＜0.05），内侧颞叶回归斜率也最陡（p＜0.01），提示亚型2海马pTau进展加速。其余基底节、脑干等11区亚型1与2无大差异，但亚型3在黑质、尾状核、壳核、无名质、苍白球、乳头体及小脑齿状核pTau密度均高于亚型1/2。

Subtypes 1 and 2 pTau pattern replicated recently described CTE neuropathology（亚型1和2的pTau模式复现近期报道的CTE神经病理变异）

计算额叶/海马pTau比值：亚型1比值显著高于亚型2（p＜0.05），校正死亡年龄后仍成立。按半定量神经病理判读定义的CS?CTE病例中50%集中于亚型2（亚型1占24%、亚型3占26%），证实亚型2对应"皮质保留型CTE"，但其特征性标志为海马pTau增强，故研究人员命名为皮质保留?海马增强型CTE。ROC分析显示额叶:海马pTau比值≤0.1（即海马pTau密度为额叶10倍以上）可较好区分亚型2与亚型1（尤在高分期CTE中）。即便非CS?CTE病例，亚型2平均皮质pTau仍低于亚型1，海马pTau高于另两亚型。

Different subtypes have different clinical symptom presentations（不同亚型伴不同临床症状表现）

多元线性回归（校正死亡年龄）显示，仅亚型1的FAQ功能损害评分与SuStaIn分期呈显著正相关，即仅皮质为主型CTE的功能下降与pTau病理进展程度关联；亚型2与亚型3未见此关联，提示不同病理分布模式对应不同临床功能损害特征。

讨论与结论翻译

通过无偏全定量pTau测量及SuStaIn无监督机器学习，研究人员证明CTE至少存在三种病理进展亚型：（1）亚型1（皮质为主型）具高密度、快速进展的皮质pTau，为经典CTE；（2）亚型2（皮质保留?海马增强型）皮质pTau负荷低且进展慢，但海马特别是CA区pTau显著增强，可用额叶/海马pTau比值≤0.1辅助识别，对应于新近提出的皮质保留型CTE并进一步界定其海马特征；（3）亚型3（共病病理改变型）多见于高龄、高分期CTE，富集pTDP?43、Aβ、海马硬化及小动脉硬化，且在与共患病相关的皮层下及边缘系统区域pTau增强，提示共患病理可促进局部pTau沉积。运动暴露史与已知风险基因（APOE、TMEM106B）在各亚型间无差异。功能评估（FAQ）仅皮质为主亚型与pTau进展相关，提示病理异质性有临床表型意义。该发现验证了CTE病理变异亚型，阐明疾病异质性，将为细化神经病理诊断标准及开发CTE生前诊断生物标志物提供框架。本研究发表于《Acta Neuropathologica》。