miR-204的缺失导致阿尔茨海默病中依赖于NPTX1的线粒体功能障碍及神经元退化

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Loss of miR-204 Drives NPTX1-Dependent Mitochondrial Dysfunction and Neuronal Degeneration in Alzheimer’s Disease

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）的特征是认知功能逐渐衰退，同时伴有突触功能障碍和神经元丢失。特定微小RNA（miRNAs）的失调在AD的发病机制中扮演着越来越重要的角色，这表明miRNA介导的调控通路可能是导致神经元脆弱性的重要机制。在本研究中，我们发现mmu-microRNA-204-5p（miR-204）是调控神经元存活的关键因子，在5xFAD小鼠的海马体中其表达显著降低。通过整合生物信息学分析及实验验证，我们确定神经元pentraxin-1（NPTX1）是miR-204的直接转录后靶标。在原代培养的神经元中，Aβ????寡聚体（oAβ）的存在会促使NPTX1表达显著上升，进而引发神经元损伤，表现为活性氧（ROS）异常积累、线粒体膜电位下降、细胞存活率降低以及树突退化。抑制miR-204会进一步加剧这些病理变化，并激活线粒体凋亡信号通路，表现为Bax表达上升、细胞色素c释放以及caspase-3活化。相反，恢复miR-204的表达或基因敲低NPTX1可减轻氧化应激，维持线粒体结构完整，从而恢复神经元存活。总体而言，我们的研究揭示了此前未被发现的miR-204–NPTX1调控轴，该轴负责调控AD中的线粒体功能及细胞凋亡易感性，因此miR-204有望成为治疗AD及相关氧化应激相关神经退行性疾病的潜在靶点。

图形摘要

miR-204–NPTX1轴的失调会在阿尔茨海默病中引发线粒体ROS产生及细胞凋亡。图例：miR-204表达降低会导致NPTX1的抑制作用解除，进而破坏线粒体稳态。由此产生的线粒体功能障碍会促使ROS异常积累、细胞色素c释放以及caspase-3活化，最终触发内在凋亡途径。这些相互关联的病理变化最终会导致神经元损伤及进行性神经退行性病变。

阿尔茨海默病（AD）的特征是认知功能逐渐衰退，同时伴有突触功能障碍和神经元丢失。特定微小RNA（miRNAs）的失调在AD的发病机制中扮演着越来越重要的角色，这表明miRNA介导的调控通路可能是导致神经元脆弱性的重要机制。在本研究中，我们发现mmu-microRNA-204-5p（miR-204）是调控神经元存活的关键因子，在5xFAD小鼠的海马体中其表达显著降低。通过整合生物信息学分析及实验验证，我们确定神经元pentraxin-1（NPTX1）是miR-204的直接转录后靶标。在原代培养的神经元中，Aβ????寡聚体（oAβ）的存在会促使NPTX1表达显著上升，进而引发神经元损伤，表现为活性氧（ROS）异常积累、线粒体膜电位下降、细胞存活率降低以及树突退化。抑制miR-204会进一步加剧这些病理变化，并激活线粒体凋亡信号通路，表现为Bax表达上升、细胞色素c释放以及caspase-3活化。相反，恢复miR-204的表达或基因敲低NPTX1可减轻氧化应激，维持线粒体结构完整，从而恢复神经元存活。总体而言，我们的研究揭示了此前未被发现的miR-204–NPTX1调控轴，该轴负责调控AD中的线粒体功能及细胞凋亡易感性，因此miR-204有望成为治疗AD及相关氧化应激相关神经退行性疾病的潜在靶点。

图形摘要

miR-204–NPTX1轴的失调会在阿尔茨海默病中引发线粒体ROS产生及细胞凋亡。图例：miR-204表达降低会导致NPTX1的抑制作用解除，进而破坏线粒体稳态。由此产生的线粒体功能障碍会促使ROS异常积累、细胞色素c释放以及caspase-3活化，最终触发内在凋亡途径。这些相互关联的病理变化最终会导致神经元损伤及进行性神经退行性病变。