Prdm15基因缺陷会导致海马体神经发生受损及类似自闭症的行为表现

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Prdm15 Deficiency Results in Impaired Hippocampal Neurogenesis and Autism-Like Behaviors

　　

摘要

自闭症谱系障碍（ASD）是一种复杂且异质性强的神经发育障碍，流行病学研究持续显示其全球患病率呈上升趋势。我们之前的人类基因测序分析发现，PRDM15（即PRDI-BF1和RIZ1同源结构域蛋白15）这种属于PRDM家族的转录调控因子，可能是ASD的新候选风险基因。不过，它在大脑发育及后续行为表现中的确切作用仍不清楚。本研究证明，小鼠中Prdm15基因缺失会再现典型的自闭症样行为，包括过度重复性的自我梳理行为、社交互动缺陷以及社交识别记忆障碍。结构磁共振成像和组织学分析显示，海马体结构存在异常，表现为CA1亚区的神经元密度降低。通过对小鼠发育中的海马体进行单细胞RNA测序，我们发现Prdm15基因缺失会干扰神经发生细胞的分化，导致神经干细胞数量增加而成熟神经元减少，同时这些细胞的转录水平也会发生改变。重要的是，通过将Prdm15基因敲除小鼠（Prdm15^fl/fl）与Nestin-Cre品系杂交，实现仅在神经干细胞/前体细胞中条件性敲除Prdm15基因，就足以部分再现持续Prdm15基因缺失小鼠的细胞和行为特征。总体而言，我们的研究结果表明Prdm15是海马体神经发生的关键调控因子，并为该基因功能异常会导致小鼠出现类似自闭症的行为提供了证据。

图表摘要

Prdm15基因缺失会将神经发生缺陷与小鼠的自闭症样行为联系起来。Prdm15基因缺失会抑制神经发生并引发自闭症样行为。单细胞RNA测序显示，神经干细胞分化受阻，成熟神经元数量减少。在神经干细胞/前体细胞中条件性敲除Prdm15基因可以重现这些缺陷，这说明Prdm15功能异常可能有助于形成与ASD相关的神经发育表型。