遗传性神经病中下肢肌肉MRI与高分辨率神经超声的纵向五年随访研究

《Neurological Research and Practice》：Longitudinal five-year follow-up by muscle MRI and high-resolution nerve ultrasound in hereditary neuropathies

　　

背景与目的：遗传性多发性周围神经病是一类罕见的异质性神经系统疾病，可导致进行性肌无力和残疾。随着新疗法出现，监测疾病进展的敏感影像学生物标志物至关重要。本探索性纵向研究在基因确诊患者中，于约4.75年间两个时间点评估以双下肢为重点的磁共振成像（MRI）和高分辨率超声（HRUS），并将影像学与临床及电生理检查结果进行比较。 方法：14例基因确诊患者（CMT1A、CMT1X、CMT1B、CMT1C、CMT2及遗传性肌神经病）接受标准化临床检查，包括CMT Examination Score version 2（CMTESv2）、MRC（Medical Research Council）肌力评分及感觉测试；上肢神经行神经传导检查（NCS）。下肢MRI评估肌肉体积、归一化T1加权信号强度（normalized T1-weighted signal intensity, nSI）及质子密度脂肪分数（proton density fat fraction, PDFF）。HRUS评估神经横截面积（cross-sectional area, CSA）、超声模式总和评分（ultrasound pattern sum score, UPSS）及肌肉回声强度。 结果：观察期间患者CMTESv2显著升高（p＝0.0031），尤以运动症状明显（p＝0.0012）。MRI测得的肌肉体积无变化，但腓肠肌外侧头nSI显著升高（p＝0.0023），提示进行性脂肪浸润。脱髓鞘性多发性神经病UPSS升高（p＝0.0299），且与正中神经（p＝0.0413）及尺神经（p＝0.0064）传导速度呈负相关。 结论：5年随访中队列显示临床疾病进展，但NCS及MRI体积测量未反映此变化。相反，MRI-derived nSI与PDFF相关并可捕捉进行性肌肉脂肪替代，并与肌力下降相关。UPSS在脱髓鞘性神经病中显示纵向进展。PDFF和UPSS是具前景的生物标志物，可支持未来临床试验的疗效评价。

论文解读——《Neurological Research and Practice》发表文章：遗传性神经病中下肢肌肉MRI与高分辨率神经超声的纵向五年随访研究

一、研究背景与立题依据

遗传性多发性周围神经病（hereditary polyneuropathies），以Charcot–Marie–Tooth病（CMT）为代表，是一组罕见的异质性神经系统遗传性疾病，核心临床特征为远端肌萎缩、肌无力及感觉障碍。随着CMT潜在疾病修饰治疗的研发推进，确立能够客观反映自然病史及治疗反应的影像学结局指标成为迫切需求。既往横断面研究显示肌肉MRI定量参数——特别是质子密度脂肪分数（proton density fat fraction, PDFF）可反映神经源性肌脂肪替代程度并与临床严重度相关；高分辨率超声（high-resolution ultrasound, HRUS）可通过神经横截面积（cross-sectional area, CSA）及超声模式总和评分（ultrasound pattern sum score, UPSS）辅助诊断脱髓鞘与轴索性神经病的鉴别，但少有研究在遗传性周围神经病人群中进行MRI与HRUS联合的纵向自然史随访。因此研究人员开展此项探索性纵向研究，旨在评估下肢肌肉MRI及HRUS检测遗传性周围神经病约5年疾病进展的敏感性，明确MRI-derived参数（肌肉体积、归一化T1加权信号强度 normalized T1-weighted signal intensity〔nSI〕、PDFF）与HRUS-derived参数（UPSS、CSA、肌肉回声）能否反映临床进展，并探讨其作为临床试验生物标志物之价值。

二、主要关键技术方法与研究对象

研究人员前瞻性纳入德国亚琛工业大学医院神经肌肉门诊经基因确诊的成人遗传性周围神经病患者（CMT1A、CMT1X、CMT1B、CMT1C、CMT2及遗传性肌神经病），排除有MRI禁忌证及接受疾病修饰治疗者，最终14例完成基线及平均4.75年随访两次评估。临床方面采用CMT Examination Score version 2（CMTESv2）及MRC肌力总分评定整体功能与肌力，上肢行标准神经传导检查（nerve conduction studies, NCS）测运动/感觉神经传导速度（nerve conduction velocity, NCV）、远端运动潜伏期、复合肌动作电位（compound motor action potential, CMAP）及感觉动作电位。下肢于1.5T MRI采集轴位T1加权涡轮自旋回波（T1-weighted turbo spin echo, T1w TSE）、短τ反转恢复（short tau inversion recovery, STIR）及3D多回波梯度回波mDIXON Quant序列，半自动分割大腿及小腿肌群计算肌肉体积，于选定肌肉放置圆柱形感兴趣区（region of interest, ROI）测得均值T1w信号强度并以同层骨髓信号归一化为nSI，PDFF由mDIXON Quant图获得。HRUS采用14 MHz线阵探头按标准方案测多组外周神经CSA并计算UPSS，对选定四肢肌肉行回声强度Heckmatt分级及灰度直方图分析。统计学采用配对t检验或Wilcoxon符号秩检验进行纵向比较，线性回归分析影像—临床关联，显著性水准α＝0.05，未做多重比较校正。

三、研究结果

临床症候与神经传导检查（Clinical symptomatology and nerve conduction studies）

随访期间CMTESv2由9.93±5.28升至13.71±5.70（p＝0.0031），运动分项显著恶化（p＝0.0012）而感觉分项无显著变化；MRC总分均值60.61±9.94，下肢肌更受累。NCS各参数（包括尺神经NCV、CMAP、SNAP）在两次时间点间无显著纵向改变，提示传统电生理指标在此时间窗内对疾病进展不敏感。

肌肉体积测量与MRI信号强度（Muscle volumetry and MRI signal intensity）

大腿及小腿肌群半自动分割所得肌肉体积在基线与随访间均无显著变化（大腿：3521±908.53 cm3 vs. 3488±778.68 cm3；小腿：1106±487.69 cm3 vs. 1061±510.14 cm3），表明约5年内肌肉体积测量对监测进展不够敏感。归一化T1信号强度（nSI）在腓肠肌外侧头（gastrocnemius lateralis, GCNL）显著升高（0.41±0.07 vs. 0.46±0.10，p＝0.008），提示进行性脂肪浸润；胫骨前肌（tibialis anterior, TA，p＝0.052）及腓肠肌内侧头（gastrocnemius medialis, GCNM，p＝0.08）未达显著。nSI与PDFF呈强相关（p＜0.0001，R2＝0.9），验证nSI可作PDFF替代指标。足背屈肌力与TA之nSI呈负相关（p＝0.03，r2＝0.34），足跖屈肌力与GCNM（p＝0.047，r2＝0.29）及GCNL（p＝0.041，r2＝0.30）之nSI均呈负相关，证实脂肪替代程度与肌力下降相关联。

超声检查发现（Ultrasound findings）

肌肉回声强度以TA最高（80.55±19.79），第一骨间背侧肌（first dorsal interosseous, FDI）回声与尺神经CMAP振幅正相关（p＝0.0283，r2＝0.4305），但与MRI nSI无显著相关。脱髓鞘性亚型（n＝12）UPSS由13.75±7.1升至15.92±7.5（p＝0.03），轴索性亚型因样本量小未显示此趋势；UPSS与正中神经NCV（r2＝0.42，p＝0.04）及尺神经NCV（r2＝0.51，p＝0.006）呈负相关。神经CSA与NCV无显著相关，CSA与肌肉nSI亦无相关。

四、讨论与结论总结

研究人员讨论指出，本研究证实了CMTESv2尤其运动分项在约5年可捕捉临床进展，而常规NCS参数在此间期保持稳定，不支持其作为短—中期进展指标。MRI肌肉体积因分割误差及约5年变化幅度小而未检出差异，但nSI（以骨髓归一化的T1w信号强度）在GCNL显著上升且与单时间点PDFF高度相关，可作为PDFF实用替代指标反映肌肉脂肪替代，并与相应肌群肌力负相关，说明MRI脂肪定量（PDFF或nSI）是敏感的结构进展生物标志物。HRUS中UPSS仅在脱髓鞘性CMT亚型呈纵向升高且与NCV负相关，提示UPSS或可反映脱髓鞘性神经病病程演进，但需在更大基因型特异性队列验证；肌肉超声因设备增益设置依赖性强、深部肌评估受限，作为进展指标条件较苛刻。局限性含样本量小且异质、部分基线肌肉超声数据缺失、半自动分割需人工修正引入操作变异、未将病程长短作协变量分析。

结论（Conclusion）：

本探索性纵向研究表明，MRI——尤以其定量参数PDFF及作为其替代指标的归一化T1加权信号强度（nSI）——可为遗传性神经病结构进展提供有效生物标志物；相反，肌肉体积测量与神经传导检查在5年观察期内未能反映临床变化。HRUS特别是超声模式总和评分（UPSS）在脱髓鞘性（而非轴索性）亚型中显示纵向进展潜力。总体而言，MRI与HRUS应作为遗传性周围神经病中互补的影像学检查手段，其应用有望提高未来临床试验结局指标的灵敏度并协助新兴疗法的疗效评估；这些生物标志物尚须在更大规模基因型特异性队列中验证以确立其在常规临床实践中的地位。