《Toxicological Research》：Bisphenol A and health across species: a One Health review with emphasis on companion animals
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双酚A（BPA）是一种高产量的工业化学品，广泛应用于聚碳酸酯塑料和环氧树脂的生产，已成为普遍存在的环境污染物。人类主要通过膳食途径暴露，吸入与皮肤接触为次要途径。吸收后，BPA可迅速进入体循环，并穿透胎盘屏障与血脑屏障，导致胎儿与新生儿呈现高度易感性。毒理学研
双酚A（BPA）是一种高产量的工业化学品，广泛应用于聚碳酸酯塑料和环氧树脂的生产，已成为普遍存在的环境污染物。人类主要通过膳食途径暴露，吸入与皮肤接触为次要途径。吸收后，BPA可迅速进入体循环，并穿透胎盘屏障与血脑屏障，导致胎儿与新生儿呈现高度易感性。毒理学研究表明，BPA属于典型的内分泌干扰化学物质（EDC），兼具拟雌激素、抗雄激素及甲状腺干扰活性，可通过结合核受体与膜受体扰乱激素稳态。现有证据显示，慢性BPA暴露与多种内分泌相关疾病（如不孕症、乳腺癌、肥胖症及注意缺陷多动障碍）、神经毒性导致的不良神经发育与认知结局，以及包括肝脏脂肪变性在内的代谢调控异常密切相关。尽管人群生物监测、啮齿类体内模型及体外实验已较为系统地阐明其暴露特征、作用机制与健康终点，但针对与人类共享生活环境的伴侣动物的相关研究仍十分有限。新兴数据显示，犬（及少量猫）存在短期体内暴露与急性生物学反应，表现为血清BPA水平改变、内分泌波动及肠道菌群变化，但其长期健康后果、表观遗传改变、免疫与应激反应标志物及跨代效应尚未得到充分界定。研究人员基于同一健康（One Health）框架，系统整合了人类、实验动物及细胞层面的现有证据，并对伴侣动物领域的初步研究进行了批判性评估。文章明确了关键知识缺口，并提出未来研究应聚焦于标准化暴露评估、纵向队列建设、物种特异性生物标志物开发及整合多组学技术，以增强因果推断与风险评估能力。深入理解同居伴侣动物的BPA健康影响，不仅可为公共健康政策制定与环境缓解策略提供敏感哨兵与转化医学依据，亦有助于完善跨物种风险评价体系。
引言
双酚A（BPA，分子式C15H16O2）是一种合成酚类化合物，广泛用于聚碳酸酯塑料、环氧树脂及四溴双酚A的生产。其结构类似物包括双酚S（BPS）、双酚B（BPB）、双酚F（BPF）及双酚AF（BPAF）。由于BPA在塑料消费品制造中的大量使用，其已广泛存在于各类环境中，被视为重要的环境污染物。其持久性、生物累积潜力及对生态系统的持续释放，引发了对其环境与公共卫生长期影响的担忧。与此同时，邻苯二甲酸酯虽仍被广泛用作增塑剂以提高塑料柔韧性，但随着监管限制与替代策略的实施，部分传统邻苯二甲酸酯（如DEHP、DnBP、BBzP、DiNP）的人群暴露水平已逐步下降。然而，HepG2细胞实验表明，BPA与邻苯二甲酸酯均可诱导显著细胞毒性，联合暴露还会进一步增强细胞内活性氧（ROS）生成，提示真实环境中多种塑料衍生化学物的共暴露可能产生强于单一化合物的生物学效应。因此，评估环境毒性时需综合考虑塑料相关化学混合物的影响。鉴于BPA及其类似物的环境检出率持续上升，本文主要关注BPA及相关双酚类物质，同时承认邻苯二甲酸酯对塑料相关毒性的潜在贡献。
各国已采取监管措施限制BPA使用，如加拿大2008年禁止在婴儿奶瓶中使用BPA，欧盟随后通过法规（EU）2024/3190及修订案（EU）2026/250）广泛限制在食品接触材料中使用BPA及特定高危双酚类物质。这些举措主要基于欧洲食品安全局（EFSA）2023年重新评估结果，将BPA的每日耐受摄入量大幅降低至0.2 ng/kg体重。然而，受成本优势与优良工业性能驱动，BPA仍被大量使用。研究显示，人类BPA暴露水平可达5 μg/kg/天，表明日常环境中普遍存在持续性暴露，亟需深入探讨其潜在长期健康危害。
人类BPA暴露以膳食摄入为主，吸入与皮肤吸收为辅。吸收后，BPA可迅速进入体循环，并易穿透胎盘与血脑屏障，使胚胎与胎儿尤为脆弱。毒理学上，BPA是强效内分泌干扰物（EDC），具有拟雌激素活性，在特定条件下亦表现抗雄激素与甲状腺干扰作用，可结合核受体与膜结合激素受体，模拟或拮抗天然配体功能，长期暴露可扰乱激素稳态，诱发不孕症、乳腺癌、肥胖症、注意缺陷多动障碍（ADHD）等内分泌相关疾病。除内分泌系统外，慢性BPA暴露还可扰乱脂质代谢调控，促进肝脏脂肪变性发生；同时诱导神经毒性，损害神经发育过程与认知功能。
目前，BPA研究已在人类、实验小鼠及分子细胞层面广泛开展。人群研究通过血液、尿液、母乳及胎盘组织等样本量化BPA负荷，并探讨其与内分泌紊乱、生殖损伤及神经发育异常的关系，重点关注婴幼儿、儿童及孕妇等易感人群。啮齿类模型进一步揭示了BPA对生殖、代谢、神经、免疫及肝脏功能的多系统影响，以及潜在的跨代效应。体外研究则阐明了BPA与激素受体相互作用、氧化应激、DNA损伤、凋亡及表观遗传调控（如DNA甲基化与microRNA调控）的分子机制。相比之下，伴侣动物中BPA相关证据十分有限。犬与猫与人类共享家庭环境，暴露模式相似，但在BPA研究中长期被忽视。现有伴侣动物研究多集中于饮食与消费品导致的急性暴露，仅报告了循环BPA升高、肠道菌群改变及内分泌干扰等短期效应，而慢性暴露的长期健康后果、表观遗传改变及免疫与应激通路影响仍不明确。鉴于伴侣动物与人类长期共处并持续暴露于共享环境，其可作为评估环境化学物健康效应的重要模型。本综述系统整合了人类与伴侣动物中BPA暴露与毒性的现有证据，重点分析长期与系统性生物学结局，并强调其在推进同一健康框架下环境毒理学与人类健康风险评估中的潜在价值。
环境与暴露评估
双酚类物质是一类含两个羟苯基的合成有机物，其中BPA因在聚碳酸酯塑料与环氧树脂中的广泛应用而成为产量最高且研究最深入的代表。随着BPA监管趋严与公众担忧加剧，BPS、BPB、BPF、BPAF等结构类似物作为替代品被引入各类工业品与消费品。尽管结构存在差异，这些类似物仍保有与BPA相似的理化性质，可与生物系统相互作用。例如，双酚类似物亦可介导雌激素受体α（ERα）相关生物学效应，提示其可能通过相似内分泌干扰机制产生有害效应。除雌激素受体通路外，流行病学研究发现尿BPAF浓度与2型糖尿病风险升高相关，实验研究亦表明低环境剂量下的BPA替代品即可干扰脂肪细胞代谢功能与胰岛素信号，部分通过抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）通路实现。这些证据表明，结构相关的BPA替代品可能保留部分BPA的有害生物学效应，替代物未必更安全。
年龄与情境依赖的人类BPA暴露模式
BPA广泛存在于空气、家居灰尘、地板及游乐场土壤，亦用于多种医疗器械。室内空气、手部擦拭物及固液食品中BPA检出率超过50%。成人中，膳食、皮肤与吸入途径共同构成BPA总体负荷。职业暴露研究显示，接触含BPA环氧树脂的工人尿BPA水平显著高于非暴露人群，凸显非膳食途径在职业环境中的重要贡献。儿童（尤其0–5岁）暴露模式显著不同，膳食摄入占其总暴露的99%，估计摄入量为52–74 ng/kg/天，按体重校正后显著高于成人。这一年龄特异性模式源于儿童更高的单位体重食物摄入量、频繁食用罐头或塑料包装食品等行为特征。尽管膳食占主导，非膳食来源（如热敏收据纸、家居灰尘的皮肤接触及少量吸入）仍构成儿童暴露的一部分。此外，接受透析、静脉输液等医疗操作的患者，因接触大量含BPA医疗器械，可能出现显著的额外暴露。
伴侣动物的独特暴露途径与易感性
伴侣动物虽与人类共享室内环境，但其行为模式导致BPA暴露具有物种特异性。犬常啃咬、吮吸玩具与训练器具，使含BPA材料与口腔黏膜长时间接触，经舌下与口腔粘膜吸收效率极高。实验显示，犬舌下给予5 mg/kg BPA后系统生物利用度达70–90%，显著高于胃肠道吸收。膳食摄入亦是重要途径，罐头内环氧涂层在脂质含量高与温度超过80°C时可加速BPA迁移，使罐头宠物食品BPA含量达11–206 ng/g（犬粮）及13–136 ng/g（猫粮），塑料饲料袋BPA甚至高达2443 ng/g。猫因喜食高脂罐头食品，暴露风险更高。家居灰尘是另一重要来源，伴侣动物因贴近地面活动、频繁接触污染表面及理毛行为，经吸入与皮肤接触的暴露量远高于人类。犬猫毛发中已检出BPA，证实家居灰尘是其重要暴露储库。此外，猫因UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）功能进化受限，尤其是UGT1A6为假基因，导致BPA葡萄糖醛酸化代谢能力显著低于其他哺乳动物，清除能力下降，体内暴露时间延长，更易受内分泌干扰影响。流行病学研究明确显示，罐头食品（尤其是易开盖金属罐）消费比例≥50%的猫，甲状腺功能亢进风险增加3倍以上，进一步支持慢性BPA暴露与猫甲状腺疾病的相关性。
BPA诱导的广泛功能障碍
BPA暴露与多系统毒理学效应相关，包括代谢、神经发育、生殖及呼吸系统损伤。其作用机制涉及干扰自噬流与蛋白酶体降解途径，破坏蛋白质质量控制。分子层面上，BPA可结合经典激素受体（ERα、ERβ、AR、TR、PR、RAR）、核受体（PPARγ、RXR）、先天免疫传感器（TLR、NLR）及膜相关孤儿受体（GPER、AhR），进而引发氧化应激、线粒体损伤、内质网应激与炎症，最终导致胰岛素抵抗、神经发育异常、生殖功能障碍及呼吸病理改变。
BPA诱导的肝脏与代谢障碍
小鼠模型中，BPA可剂量依赖性地引起肝损伤，表现为丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）及碱性磷酸酶（ALP）升高，伴随肝脏脂肪变性、炎性浸润与肝细胞坏死。其机制包括诱导氧化应激、线粒体功能障碍、内质网应激及促炎因子（如IL-6、TNF-α）表达上调。BPA亦被确认为致肥因子（obesogen），可通过激活PPARγ促进前体细胞向成熟脂肪细胞分化，干扰瘦素与脂联素信号，导致脂肪堆积与肥胖。长期低剂量BPA暴露还可改变肝脏Srebf1与Srebf2基因DNA甲基化水平，上调脂质合成基因表达，促进肝脏甘油三酯与胆固醇蓄积。此外，BPA通过重塑肠道菌群（减少拟杆菌属、副拟杆菌属与阿克曼氏菌属），扰乱胆汁酸代谢，抑制法尼醇X受体（FXR）与Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）信号，诱发肝脏脂肪变性。伴侣动物中，犬脂肪源性干细胞实验证实BPA可通过PPAR信号通路促进成脂分化，上调ADIPOQ与FABP4表达，可能与犬肥胖高发相关。猫则因BPA代谢缺陷，长期摄入罐头食品可能导致甲状腺激素稳态紊乱，增加甲状腺功能亢进风险。
BPA介导的神经发育与神经行为毒性
BPA可干扰神经干细胞分化与突触形成，降低神经元与树突棘密度，减少星形胶质细胞数量，损害突触可塑性。Neuro-2a细胞实验显示，高浓度BPA可降低微管相关蛋白2（MAP2）与Tau蛋白表达，破坏细胞骨架稳定性。母体BPA暴露可导致子代焦虑样行为与性别特异性神经行为模式消失，雄性子代内侧前额叶皮层c-Fos表达下降，并与注意缺陷多动障碍（ADHD）及孤独症谱系障碍（ASD）易感性增加相关。其机制涉及基底外侧杏仁核GABA能信号抑制与多巴胺能信号增强，导致兴奋性-抑制性神经递质失衡。伴侣动物中虽缺乏直接神经行为研究，但肥胖相关的神经炎症可能使其同样面临BPA诱导的神经行为风险。
BPA介导的生殖毒性与内分泌干扰
BPA通过拟雌激素作用干扰下丘脑-垂体-性腺轴，损害雌雄两性生殖功能。雄性中，BPA可降低精子数量与活力，增加DNA碎片，抑制生殖细胞增殖，并通过Fas/FasL与JNK/p38 MAPK通路诱导支持细胞凋亡。父系BPA暴露还可通过精子非编码RNA介导的表观遗传改变影响子代健康。雌性中，BPA干扰卵泡发育、卵巢类固醇生成与排卵，导致原始卵泡储备减少、动情周期紊乱、子宫与乳腺结构异常，并增加多囊卵巢综合征（PCOS）风险。伴侣动物中，犬睾丸原代细胞实验显示BPA半数抑制浓度（IC50）为161.81 μM，可直接诱导生殖细胞毒性；长期低剂量暴露还可导致犬前列腺增生，伴随雌二醇/睾酮与催乳素/睾酮比值升高，并通过调节miR-204/KRAS轴促进血管生成与抗凋亡基因表达。
BPA相关呼吸系统疾病风险
围产期与儿童期BPA暴露与人类喘息及哮喘风险升高相关。实验表明，产前BPA暴露可降低肺泡Ⅰ型上皮细胞水通道蛋白5（AQP5）表达，抑制糖皮质激素受体信号，损害肺上皮分化，并可能诱发糖皮质激素抵抗。气道上皮细胞直接暴露于BPA后，可出现G2/M期阻滞、DNA损伤及caspase-3依赖性凋亡。低剂量BPA还可增强Th2型免疫反应，加重过敏性气道炎症，并通过抑制PI3K/Akt、激活AMPK与mTOR通路，诱发自噬相关肺纤维化。伴侣动物中，猫过敏性哮喘与人类哮喘免疫病理高度相似，犬慢性支气管炎亦常见，但BPA与宠物呼吸道疾病的直接关联仍需进一步研究。
BPA跨物种毒性：展望与未来方向
尽管人类BPA毒理学机制研究已取得进展，但安全暴露阈值与有效替代物仍未明确。伴侣动物中，除犬肥胖、生殖损伤与猫甲状腺功能亢进外，BPA的多系统长期效应仍待探索。“无BPA”标签并不能确保安全，研究显示即便标注BPA-free的犬粮仍可使犬血清BPA水平升高3倍以上。未来需在同一健康框架下，开展伴侣动物纵向队列研究，结合饮食、产品使用、灰尘负荷与临床结局的动态监测，并整合转录组、表观基因组、代谢组与微生物组等多组学技术，识别早期生物标志物与保守毒性特征。通过协调人类、兽医与环境健康策略，限制BPA使用并严格评估替代物安全性，可有效降低共享环境化学风险，促进公共健康、伴侣动物福利与环境可持续发展。
