综述：钴类辅酶的化学特性——最新进展与新兴研究主题。第三部分：钴胺素与健康

《Journal of Inorganic Biochemistry》：The chemistry of the cobalt corrinoids ― Recent advances and emerging themes. Part 3. Cobalamins and health

　　赫尔德·M·马克斯，南非约翰内斯堡威特沃特斯兰德大学化学学院分子科学研究所，邮编2050。

摘要：维生素B12（钴胺素）是一种重要的微量营养素，其生物学作用远不止传统上作为造血维生素的功能。本文为系列综述的第三部分，涵盖了2020年至2025年间发表的相关研究，选取了若干具有代表性的研究，这些研究有助于深入理解B12的生理功能、营养状况、缺乏机制、输送方式以及系统层面的生物学特性。在分子层面，B12作为一碳代谢和线粒体途径中的辅因子，影响着DNA合成、甲基化能力以及能量代谢。这些生化作用会体现在整个生物体的不同层面，尤其是在神经系统方面，即便没有明显的血液学异常，缺乏B12也可能导致不可逆的神经损伤。从群体层面来看，B12的水平受饮食摄入、吸收效率、生命阶段以及食品体系动态等因素的共同影响。虽然动物源性食物仍是最可靠的B12来源，但人们逐渐转向植物性饮食，加之强化食品添加措施的不稳定性，都在改变B12相关的健康风险状况。临床证据表明，B12缺乏的情况十分复杂，往往容易被忽视，而且传统生物标志物的局限性也增加了诊断的难度。在输送技术方面，新的发展使得干预措施更加精准可控，包括包封技术、替代给药途径以及受体介导的转运策略。此外，还有新证据表明，钴胺素衍生物除了具备传统的辅因子功能外，还可能具有其他生物活性；而微生物组研究则逐渐揭示出类钴胺素代谢在宿主与微生物相互作用中的作用，这对免疫功能和代谢调节具有重要意义。所有这些进展都为从饮食供应、生理功能、微生物生态学到治疗创新等多个层面，构建一个完整的B12生物学视角提供了支持。

概要：本综述的最后一部分探讨了2020年以来维生素B12生物学领域的最新进展，涉及其生理功能、营养状况、缺乏机制、生物标志物的局限性、治疗输送方式以及与微生物组相关的类钴胺素代谢。这些新发展有助于从分子功能、饮食结构、群体健康状况以及新兴治疗机会等多个角度，形成一种综合的系统性认识。

引言：在本综述的第二部分中已经介绍了钴类类钴胺素的多种生化功能，而将其置于生理背景下时，这些功能的重要性更为凸显。维生素B12（钴胺素）是一种结构复杂的有机金属辅因子，对于细胞复制、神经功能维持、能量代谢、甲基化反应以及基因组稳定性都至关重要[1]、[2]、[3]。与许多微量营养素不同，B12只能从特定的食物来源中获得，其吸收过程需要一系列协同作用的步骤，包括在胃中的释放、内因子的结合、受体介导的吸收、血浆运输、细胞摄取、细胞内转运以及辅因子的组装。如果这一过程中的任何环节出现障碍，即便饮食摄入量足够，组织内的B12水平也可能不足。因此，钴胺素的生物学功能处于代谢、营养、微生物学以及临床医学之间的交叉点上。在哺乳动物体内，B12的生理重要性主要体现在两种酶上：胞质型甲硫氨酸合酶和线粒体型甲基丙二酰辅酶A变位酶。甲硫氨酸合酶通过将同型半胱氨酸重新甲基化为甲硫氨酸，从而维持S-腺苷甲硫氨酸的水平，而S-腺苷甲硫氨酸则是细胞内最重要的甲基供体。依赖S-腺苷甲硫氨酸的甲基化反应对于DNA和RNA的甲基化、磷脂代谢、神经递质传递以及表观遗传调控都十分重要。当B12缺乏时，甲硫氨酸合酶的活性会下降，同型半胱氨酸积累，S-腺苷甲硫氨酸的供应减少，叶酸则会被转化为5-甲基四氢叶酸，进而阻碍核苷酸的合成。与此同时，甲基丙二酰辅酶A变位酶的活性降低会导致甲基丙二酸积累，进而限制琥珀酰辅酶A的生成，扰乱线粒体的碳流动和能量代谢。因此，B12缺乏带来的临床后果并非由单一因素引起，而是DNA合成受阻、甲基化能力下降以及线粒体代谢压力共同作用的结果[1]、[4]、[5]、[6]。B12缺乏最明显的系统性后果之一就是血细胞生成受阻。DNA合成障碍会阻止骨髓中的前体细胞正常分裂，从而导致细胞成熟异常、红细胞体积增大，以及白细胞发育出现特征性异常。这反映出的是由于细胞分裂受阻而导致的血细胞生成问题，而非血红蛋白合成本身的缺陷。当骨髓无法产生足够的功能性红细胞时，就会出现具有临床意义的贫血，而更严重的缺乏情况还可能降低白细胞或血小板的数量。其他更新速度较快的组织也会受到影响，例如舌炎等黏膜病变就是B12缺乏的典型表现[1]、[6]。然而，B12缺乏并不仅仅是一种血液系统疾病。它较为常见，且往往是可以预防的，但却常常被忽视。神经系统受损可能独立于贫血发生，也可能在贫血之前出现，因此仅依靠血液指标进行判断可能会产生误导。与缺乏B12相关的脊髓神经病变通常会影响周围神经以及脊髓的后侧和外侧柱，从而导致感觉障碍、本体感觉异常、步态不稳，严重时还会出现锥体束征。S-腺苷甲硫氨酸的供应不足会限制维持髓鞘结构和膜磷脂完整性的甲基化反应，而升高的甲基丙二酸及其相关代谢物则可能干扰神经组织中的脂质代谢和线粒体功能。这些机制有助于解释为何会出现典型的脱髓鞘表现，以及为何在治疗延迟时神经损伤难以完全逆转[4]、[6]。认知和情绪方面的异常进一步丰富了这种神经系统受影响的图景。不同年龄组都可能出现注意力不集中、记忆力下降、情绪变化，严重时甚至会出现精神病症状。B12通过参与一碳代谢，影响着神经递质的平衡、昼夜节律的调节以及大脑的甲基化过程。因此，缺乏B12不仅会影响神经递质的代谢，还会影响睡眠-觉醒周期、细胞膜成分以及基因表达。所以，神经精神方面的症状更应被视为代谢和甲基化网络紊乱的表现，而非单纯的神经递质异常。高同型半胱氨酸血症是B12缺乏的一个常见生化特征，它反映了甲硫氨酸合酶活性的下降。观察性研究表明，循环中的同型半胱氨酸水平升高与内皮功能障碍和血管风险相关，但大规模随机试验并未显示出补充B族维生素能够统一降低心血管事件的发生率。因此，同型半胱氨酸更适合作为一碳代谢紊乱的指标，而非简单的治疗靶点[6]、[7]。这一区别也体现了B12生物学研究中的一个更大挑战：血液中的浓度并不总是能够反映细胞内的功能状态。一氧化二氮的滥用就是一个典型的例子，因为酶结合型的钴胺素被氧化后，即便血清中的B12浓度看似正常，也会出现功能性缺乏。叶酸与B12状态之间的关系进一步说明了为什么从机制层面理解B12的作用在临床实践中仍然非常重要。补充叶酸可以恢复核苷酸的合成，改善B12缺乏引起的血液学症状，但它无法解决由于甲基化和线粒体代谢障碍所导致的神经系统功能异常。因此，虽然血液学指标可能会有所改善，但神经损伤仍可能持续进展，这就需要在巨幼红细胞性病变的情况下对B12的状态进行具体的生化评估[1]、[6]。营养状况和群体层面的因素对于维持这些生理功能至关重要。陆地动物源性食物，尤其是乳制品、鸡蛋以及反刍动物的肉类，仍然是最可靠的生物活性钴胺素来源。然而，出于可持续发展目标、文化习惯或经济因素的影响，人们的饮食结构正在发生变化，这可能会导致B12的摄入量下降，尤其是在那些无法获得强化食品或补充剂，或者补充剂使用不稳定的情况下。目前一些新兴的替代品，如微生物发酵产物和经过工程改造的食品系统，虽然前景广阔，但还需要进一步验证其钴胺素的生物利用度和稳定性。公共卫生策略还必须考虑到妊娠期、婴儿期、老年期、遗传背景、胃肠道疾病以及药物使用（包括二甲双胍导致的吸收障碍）等因素带来的差异。此外，由于不同的检测方法和判定标准在不同临床环境和监测场景中存在差异，诊断的准确性也一直是一个挑战。钴胺素在动物生理学中同样具有重要作用。在反刍动物体内，瘤胃中的微生物能够利用饮食中的钴元素合成钴胺素，而发酵过程中产生的丙酸则是糖异生的重要底物。由于甲基丙二酰辅酶A变位酶是将丙酸转化为琥珀酰辅酶A所必需的，因此该酶活性下降会直接影响能量代谢。这类动物出现的典型症状通常是生长不良、体质下降以及生产性能降低，而非典型的巨幼红细胞性贫血。这种物种特异性的表现表明，同样的生化缺陷在不同生物体的代谢需求下，可能会产生截然不同的生理后果[8]、[9]。这些生理限制进一步凸显出人们对于改进钴胺素输送策略以及探索类钴胺素化学在临床应用方面的兴趣。包封技术、透皮给药装置以及受体靶向纳米载体等手段，旨在克服吸收障碍，实现更有效的系统性或组织定向输送。此外，基于钴胺素的研究还在细胞应激途径、炎症反应、肽类药物的上皮转运、肿瘤靶向治疗以及肠道与微生物组的相互作用等方面展开。这些进展使得B12的研究不再仅仅局限于营养补充，而是朝着精确输送、靶向干预以及充分利用钴胺素转运机制的方向发展。B12缺乏所带来的生理后果，最终是由三个相互关联的过程共同决定的：快速增殖组织中的DNA合成受阻、影响神经系统和整体生理调控的甲基化能力下降，以及由于变位酶功能异常而导致的线粒体代谢紊乱。这三种过程的相对重要性会因组织类型、生命阶段以及物种的不同而有所差异，但其背后的生化依赖关系却是一致的[1]、[4]、[5]、[6]。基于以上背景，接下来的章节将介绍2020年至2025年间发表的一些重要研究，这些研究有助于进一步深化对相关机制的理解，提升诊断的准确性，并探讨如何利用B12的生物学特性来推动预防、治疗以及创新疗法的发展。

片段摘录：
B12的系统级生理功能：维生素B12通过多种相互关联的生化途径影响生理功能，其作用远超作为酶辅因子的传统角色。通过维持一碳代谢并保障S-腺苷甲硫氨酸的合成，B12支撑着对基因调控、神经信号传导、膜生物学以及代谢协调至关重要的甲基化过程。这些效应体现在多个生物学层面，从分子水平的调控网络到整个生物体的生理适应。

B12状态的营养与群体决定因素：B12的水平受饮食摄入、食物成分、吸收效率、生理需求以及更广泛的群体因素的共同影响。在过去，许多地区的人群能够获得足够的B12，主要是因为他们长期食用动物源性食物，而这些食物正是最可靠且生物利用率最高的钴胺素来源。然而，随着可持续发展目标、伦理饮食观念、人口老龄化以及社会经济不平等等因素的影响，人们的饮食结构正在发生变化，这也在改变B12的摄入状况。

B12缺乏：病理生理机制、诊断及临床后果：B12缺乏依然是钴胺素生物学功能紊乱中最具临床意义且诊断最为困难的病症之一。虽然传统上认为它与巨幼红细胞性贫血和亚急性联合变性有关，但目前的证据表明，其发病机制和临床表现其实更为多样。B12缺乏带来的临床后果不仅源于摄入不足或吸收障碍，还可能与细胞内的代谢处理异常、功能失活以及B12输送方式的改变有关。

有效的B12输送方式仍是一项具有转化意义的挑战，因为生物体的实际需求并不一定能保证B12被有效吸收。钴胺素在胃肠道环境中容易发生降解，而高效的吸收依赖于一系列由内因子介导的转运过程，但这些过程往往会受到衰老、胃肠道疾病、药物使用或吸收障碍等因素的干扰。这些限制不仅会影响营养状况，还会制约相关治疗方法的实施，从而带来诸多问题。

从类钴胺素化学到生物功能与应用：本综述的第三部分回顾了2020年至2025年间关于钴类类钴胺素化学的研究成果，这些研究进一步印证了一个贯穿整个类钴胺素研究领域的核心观点：仅通过缺乏-补充模型是无法充分理解B12的生物学重要性的。尽管预防和纠正B12缺乏在临床实践中仍然至关重要，但现有研究结果表明，类钴胺素的生物学功能是在由化学环境所塑造的生理环境中发挥作用的。

这篇涵盖2020年至2025年间发表的精选研究的三部分综述表明，这一研究领域的一个显著特点在于化学原理与生物学背景之间始终存在着密切的互动关系。类钴胺素并非只是具有固定生化功能的维生素辅因子，它们其实是结构与电子性质都极为多样的钴有机金属体系，其功能表现取决于氧化态、配体环境、分子结构以及其在生物体内的作用方式。第一部分中所探讨的化学原理，包括……

CRediT作者贡献说明：赫尔德·M·马克斯：负责撰写原始草稿。

利益冲突声明：无。