转移性睾丸癌患者治疗强度对生活质量的影响

《Andrology》：Impact of Treatment Intensity on Quality of Life in Patients With Metastatic Testicular Cancer

　　

研究人员评估了不同治疗方式对睾丸癌（TC）患者症状负担和生活质量（QoL）的影响。在2010年至2024年间，杜塞尔多夫大学医院接受原发性或化疗后腹膜后淋巴结清扫术（RPLND）治疗的715名患者中，联系了486名符合条件的幸存者，其中124名（25.5%）完成了一份标准化问卷。分别使用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心30项（EORTC QLQ-C30）和患者健康问卷-9项（PHQ-9）评估了治疗相关症状，包括QoL和心理健康状况。结果与一般人群的年龄匹配参考值进行了比较。对临床分期（CS）II期患者进行了亚组比较，这些患者接受了原发性RPLND与一线化疗后RPLND治疗，以识别化疗特异性效应。
从末次治疗到调查应答的中位时间为55个月。24名患者接受了原发性RPLND治疗，80名患者接受了辅助或一线化疗及RPLND治疗，20名患者接受了多线化疗及RPLND治疗。总体而言，TC幸存者报告了较高的总体QoL评分，与年龄匹配的规范数据相当。最常见的治疗相关症状是多发性神经病变、耳鸣、逆行性射精和循环系统疾病，尤其是在接受多线化疗的患者中。亚组分析显示，与仅接受手术治疗的患者相比，接受单次一线化疗的CS II期患者报告了较低的社会功能和较大的财务困扰。尽管存在身体影响，但抑郁症发生率较低，与一般人群相似，表明心理幸福感得以保持。
TC幸存者尽管存在治疗相关症状，但保持了与一般人群相当的良好QoL。虽然多发性神经病变和耳鸣等持续性副作用常见，但它们对QoL的影响有限。然而，即使是一线化疗也会影响性健康、社会功能和财务福祉，这突显了开发新的治疗方法以及临床研究的重要性，这些研究应关注在选定的低转移性病例中，将手术作为保留QoL的选项。

**研究背景与问题**
睾丸癌（TC）是17-44岁年轻男性中最常见的恶性肿瘤，自20世纪70年代铂类化疗引入以来，已成为治愈率最高的实体肿瘤之一，所有临床分期（CS）的生存率可达95%。然而，这种极佳的预后是一把双刃剑。随着幸存者数量的增加，化疗相关毒性和作为治疗晚期影响的严重健康问题日益受到关注，成为现代肿瘤治疗的关键方面。一项基于人群的综合分析评估了26种癌症类型的总发病率和健康状况负担，TC属于累积负担最高的前五种恶性肿瘤之列。心血管、免疫和血液学晚期效应被确定为限制TC幸存者生活质量（QoL）的主要因素。鉴于这些发现，研究人员探讨了在其机构TC幸存者队列中是否存在类似的症状负担模式，并评估了不同治疗强度（从单纯手术到与辅助或一线化疗及多线化疗联合）如何影响QoL和治疗相关症状负担。目前，多项研究正在探讨在高度选择的低体积转移性疾病中，手术作为经典化疗替代治疗选择的作用，以避免化疗相关毒性。尽管这种方法仍处于实验阶段，但该治疗理念已在研究机构实施，形成了一个独特的患者队列，这些患者接受了腹膜后淋巴结清扫术（RPLND）而未接受先前的全身化疗。这为直接比较手术和化疗的不同治疗效果提供了难得的机会。通过此分析，研究人员旨在为临床医生提供证据，指导其在最小化治疗相关发病率的同时优化QoL的治疗选择。

**研究方法概述**
本研究回顾性分析了杜塞尔多夫大学医院泌尿外科的机构睾丸癌数据库，该数据库包含2010年至2024年间接受原发性或化疗后RPLND的715名患者。筛选生存状态和当前邮政地址可用性后，排除了已故或无有效地址的患者。剩余的486名符合条件的TC幸存者通过邮件联系，并被邀请完成一份标准化问卷。问卷内容聚焦于患者报告的一般健康状况以及特定手术和化疗相关症状主诉。生活质量使用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心30项（EORTC QLQ-C30）进行评估，心理健康状况使用患者健康问卷-9项（PHQ-9）进行评估。由于晚期疾病患者需要全身化疗且无替代治愈方案，所有治疗组之间的直接比较受限。因此，进行了额外的亚组分析，仅包括低转移性疾病（CS II）患者，比较接受原发性RPLND与接受一线化疗联合RPLND治疗的患者结局，以识别化疗特异性效应。为了将结果置于背景中，将TC幸存者的问卷数据与已发表的来自一般人群年龄匹配男性的参考值进行了比较。该研究是一项回顾性观察研究，获得了当地伦理委员会的批准。

**研究结果**
**3.1 患者特征与症状负担**
在486名TC幸存者中，124名（25.5%）患者应答。24名患者接受了单纯原发性RPLND治疗，80名患者接受了辅助或一线化疗及RPLND治疗，20名患者接受了多线化疗及RPLND治疗。临床特征总结显示，接受原发性RPLND、RPLND联合辅助/一线化疗以及多线化疗的患者中位年龄分别为41.5岁、31岁和34.5岁。原发性RPLND组患者中绝大多数（95.8%）为CS II期疾病。在多线化疗组中，CS III期疾病比例高达85%。原发性睾丸组织学为精原细胞瘤的患者更常接受手术治疗（75%），而非精原细胞瘤病例中化疗是主要治疗选择（一线和多线化疗组均为85%）。从癌症治疗到完成问卷的中位随访时间在原发性RPLND组、辅助/一线化疗后组和多线化疗后组分别为36个月、59个月和55个月。
所有患者中最常见的副作用是多发性神经病变、耳鸣、逆行性射精、手足循环系统疾病、高血压、听力缺陷和血脂异常。聚焦这些副作用，接受多线化疗的患者比接受辅助/一线化疗的患者更频繁地经历这些症状。多发性神经病变在多线化疗后更为普遍（65%），而辅助/一线化疗组为34.6%。同样，耳鸣在多线化疗组中观察到55%的患者，而辅助/一线化疗组为33.3%。循环系统问题（如高血压和手足疾病）在接受多线化疗的患者中观察到的比例约为辅助/一线治疗患者的两倍。相比之下，未暴露于化疗的RPLND患者总体症状负担最低。

**3.2 生活质量与心理健康评估**
使用EORTC QLQ-C30问卷评估了健康相关QoL。功能评分在所有领域（包括身体、角色、情绪、认知和社会领域）均显示较高值。QoL评分在所有组中也较高，但中位QoL评分从单纯原发性RPLND治疗组到辅助/一线化疗组再到多线化疗组呈下降趋势，表明随着治疗强度的增加，总体幸福感降低。症状评分也观察到类似模式，多线化疗组患者经历了最高水平的治疗相关症状，特别是疲劳、疼痛、食欲不振、便秘和财务困难。
在CS II期低转移性疾病患者的亚组分析中，比较了接受原发性RPLND与一线化疗后RPLND治疗的患者结局。接受一线化疗的患者报告了较高的多发性神经病变、耳鸣和呼吸困难发生率。在性健康方面，所有接受RPLND的患者均能保留顺行性射精。逆行性射精和继发性恶性肿瘤仅发生在化疗组。值得注意的是，未接受化疗的原发性RPLND患者也显示出较高的多发性神经病变和耳鸣发生率。在EORTC功能评估中，除社会领域外，大多数领域评分相似，化疗患者的社会评分显著较低。尽管两组亚组QoL良好且症状评分模式相似，但一线化疗组中报告财务困难的患者比例高于原发性RPLND组。统计分析未发现症状主诉和EORTC项目之间存在统计学显著差异，这可能归因于每组样本量有限且观察到的效应值相对较小。
与年龄匹配的德国一般人群参考值相比，TC幸存者在多个领域表现出总体相当甚至更好的功能结局。身体、角色和社会功能评分在所有TC幸存者中略高。情绪和认知功能与人群值处于相同范围。接受多线化疗的患者在所有领域往往低于年龄匹配的人群规范。TC幸存者在多个项目上的症状负担似乎较低，疲劳、疼痛和失眠评分一般低于人群规范。胃肠道症状（如恶心/呕吐、便秘和腹泻）在幸存者中报告频率也低于一般人群。例外的是财务困难，接受多线化疗的TC幸存者显示出较高的评分。总体健康相关QoL评分在TC幸存者中较高。
使用PHQ-9问卷分析心理健康状况，大多数患者表现出较低的PHQ-9评分，但接受多线化疗的患者抑郁症状水平有升高趋势。

**讨论与结论**
本研究分析了在机构治疗的TC幸存者中治疗相关症状主诉和健康相关QoL的影响。研究结果证实了显著的治疗相关症状负担，特别是在接受多线化疗的患者中。多发性神经病变和耳鸣是最常报告的主诉，影响了该亚组超过一半的患者。这反映了铂类化疗众所周知的神经毒性和耳毒性潜力，尤其是当累积剂量因重复化疗周期超过标准阈值时。令人惊讶的是，这些典型的化疗相关症状在未接受化疗的原发性RPLND患者中也以高频率观察到，表明除了化疗外还有其他原因导致耳鸣和多发性神经病变。耳鸣在正常人群中是常见状况，但缺乏标准分类系统，因此频率范围广泛。一项系统综述分析了全球患病率，估计14%的成年人会经历耳鸣，无论是否接受化疗。另一项研究按年龄组分析了耳鸣患病率，报告25至44岁之间的基线患病率为15%至20%，这与研究结果一致。相比之下，一般人群中多发性神经病变的患病率相对较低，约为6.7%，主要为特发性起源。在本研究中，非化疗治疗患者中22.5%的多发性神经病变患病率不能仅用此基线风险解释。一个可能的解释可能是数据收集方法，因为关于多发性神经病变的问卷项目表述笼统，可能捕捉了非特异性感觉症状。因此，报告的结果可能反映了更一般的感觉缺陷，而非临床定义的多发性神经病变。此外，报告多发性神经病变的所有患者年龄均在50岁以上，表明其他合并症可能是原始原因。另外，研究中25.5%的低应答率引发了关于无应答偏倚的担忧。经历症状的患者比无症状患者更可能参与，可能导致多发性神经病变的高估。有趣的是，逆行性射精仅在接受化疗的患者中报告。此外，数据显示，即使在辅助/一线化疗后，社会功能和财务困难也已出现负面不良影响。这些事实突显了RPLND和辅助/一线化疗的多模式治疗对这些主要年轻患者的重大影响，不仅影响他们的QoL，还影响他们的性健康，对其伴侣关系和家庭计划产生负面影响。循环系统疾病和高血压在化疗后也更常见，这与先前表明TC幸存者存在持续性血管不良影响的研究一致。与Chang等人的大规模分析（其中心血管、免疫和血液学晚期效应占主导并限制TC幸存者的QoL）相比，本研究队列主要报告神经毒性和耳毒性症状。尽管文献中描述恶性肿瘤是TC幸存者发病率的主要贡献者，但本研究患者中恶性肿瘤罕见。这种差异突显了毒性谱的异质性取决于治疗方式和强度，因为本研究队列仅包括接受手术或联合化疗治疗的患者，无放疗患者。此外，毒性谱的差异也可能源于随访时间的差异。在本研究中，中位随访时间约为五年，这可能解释了心血管事件（如冠心病）或继发性恶性肿瘤频率较低的原因。相比之下，其他报告这些晚期效应为发病率主要贡献者的TC幸存者研究继承了超过20年的随访时间。
当使用EORTC QLQ-C30比较功能结局和总体QoL时，TC幸存者总体报告了较高的评分，与年龄匹配的规范数据基本相当。然而，在接受多线化疗的患者中观察到最低的总体QoL值。在直接比较以识别化疗特异性副作用时，仅接受手术治疗的TC幸存者表现出比接受一线化疗联合治疗的患者更高的社会功能和更少的财务困难。这与报告的由于住院时间延长、病假延长和失业导致的TC幸存者QoL降低一致。研究结果表明，即使是单次一线化疗疗程也可能已经影响患者的社会和财务福祉。此外，由于未接受化疗的患者中也检测到神经病变和听力损伤，因此可能反映了与年龄相关的变化而非单纯治疗效应，研究人员将EORTC评分与一般人群的年龄匹配参考数据进行了比较。在此，症状负担普遍较低，TC幸存者报告的疲劳、疼痛和失眠少于同龄人。这些发现可能反映了该癌症队列的年轻年龄和总体韧性。然而，接受多线化疗的患者在大多数功能和症状领域持续低于一般人群规范，表明治疗强度具有持久的负面影响。鉴于总体QoL不仅包括身体还包括心理幸福感，研究人员额外使用PHQ-9问卷评估了TC幸存者的心理健康状况。众所周知，癌症诊断与心理困扰相关，主要是由于抑郁症状和对疾病复发的恐惧。特别是在这个年轻队列中，TC幸存者可能经历更高水平的困扰，因为他们在生命的形成阶段面临癌症，并且仍然面临较长的幸存期。然而，在本研究中，TC幸存者中的抑郁患病率较低，与一般人群中观察到的相当。这一观察结果与幸福悖论的心理概念一致，该概念描述了客观负面环境对个体主观QoL影响有限的现象。与此概念一致，研究观察表明，尽管经历了持久的治疗相关症状负担，TC幸存者报告的QoL与一般人群相当甚至更高。因此，研究结果可能反映了TC幸存者在年轻时面临潜在危及生命的疾病后，体验到深刻的解脱感和对存活的感激之情。这种积极的重新评估可能缓冲抑郁症状，并有助于他们对QoL的总体有利感知，尽管存在持续的治疗相关负担、较低的社会功能和财务困难。

**研究局限性**
本研究有几个局限性需要考虑。首先，患者队列具有异质性，包括不同临床分期和预后组的个体，且样本量有限。其次，随访时间在患者间存在差异。因此，由于相对较短的随访时间（中位数为5年），文献中描述的一些主要长期毒性可能尚未在本队列中显现。更长和更标准化的随访对于全面捕捉晚期治疗相关效应的谱系至关重要。此外，回顾性研究设计引入了选择偏倚的可能性，这限制了建立因果关系的能力。重要的是，低应答率代表了额外的选择偏倚风险，是本研究的一个关键局限性。选择应答的患者可能正在经历症状和主诉，更有可能应答随访问卷，而无症状患者可能不会，导致有症状病例的过度代表。

**结论翻译**
总体而言，研究结果表明，尽管经历了显著的治疗相关症状负担，TC幸存者保持了与一般人群相当的极佳QoL。化疗后的持续性副作用（如耳鸣和多发性神经病变）通常是可管理的，但也是未接受化疗患者的常见症状。性健康、社会功能和财务福祉在单次辅助或一线化疗疗程后已受到影响，表明化疗多模式治疗的显著影响。这些结果突显了开发新的治疗方法以及临床研究的重要性，这些研究应关注手术选项以避免化疗并旨在保留长期QoL。然而，化疗仍然是转移性生殖细胞肿瘤的标准治疗。