髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）的残疾与复发相关临床及可调控因素：一项多中心队列研究

《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Clinical and Modifiable Factors Associated With Disability and Relapse in MOGAD: A Multicentre Cohort Study

　　

背景：髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）的复发病程和残疾相关因素仍未完全明确。
目的：旨在识别与MOGAD复发和残疾相关的临床及可调控因素。
方法：这项双向性多中心队列研究使用了来自中国神经免疫性疾病（NIDBase）队列（21个中国中心；2020年1月至2024年12月）的数据，分析了173名随访时间≥12个月的MOGAD患者。使用Cox回归分析首次复发时间和残疾发生时间，残疾定义为在急性复发期外确认的扩展残疾状态量表（EDSS）评分≥2分。使用限制性立方样条评估非线性关联。
结果：较高的发病年龄和吸烟史与残疾风险增加相关。吸烟也与复发风险相关，尽管在调整后其关联性减弱且不再具有统计学显著性。身体质量指数（BMI）与复发和残疾结局均显示出非线性关联。
结论：在MOGAD中，较高的发病年龄、吸烟和BMI可能影响预后。这些发现支持在预后分层中进一步研究可调控的生活方式及代谢因素。

**髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）的预后因素：临床、生活方式及代谢影响的多中心队列研究解读**

**研究背景与意义**
髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）是一种以血清中存在髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G（MOG-IgG）为特征的中枢神经系统自身免疫性炎性疾病，临床常表现为横贯性脊髓炎（TM）、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）或视神经炎（ON）。尽管MOGAD总体预后较其他中枢神经系统脱髓鞘疾病更佳，但部分患者，尤其是发病年龄较大、以TM起病或首次发作较严重的患者，仍会发展为严重残疾。目前认为，MOGAD的残疾主要由复发相关损伤和不完全恢复驱动，而非原发性进展过程。然而，与MOGAD复发病程和残疾相关的因素，特别是可调控的生活方式及代谢因素（如吸烟、肥胖）的作用，尚未得到充分阐明。相比之下，这些因素在多发性硬化（MS）和视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）中的预后作用已有较多证据。因此，明确这些因素在MOGAD中的作用，对于改善风险分层、指导患者咨询以及探索潜在干预靶点具有重要意义。本研究基于中国神经免疫性疾病（NIDBase）队列，旨在探索基线人口统计学、生活方式、代谢及临床因素与MOGAD两个临床相关结局（首次复发时间和残疾发生时间）的关联，并进一步探讨身体质量指数（BMI）与这些结局之间的潜在非线性关联。该研究发表于《Annals of Clinical and Translational Neurology》。

**关键技术方法**
本研究为一项双向性多中心队列研究，数据来源于中国神经免疫性疾病（NIDBase）队列，该队列自2020年1月启动，是一项全国性的中枢神经系统脱髓鞘疾病患者登记系统。研究最终纳入了来自中国15个省份21家医院的173名符合2023年MOGAD国际诊断标准、病程至少12个月且临床随访至少12个月的患者。研究排除了患有可能严重影响残疾评估的严重合并症的患者。主要暴露因素和协变量包括：人口学因素、发病时生活方式习惯（发病时BMI、吸烟史、饮酒史）和临床特征（发病年龄、首次发作表型、病程、重叠综合征存在情况）。残疾状态使用扩展残疾状态量表（EDSS）进行评估。研究定义了两个时间-事件结局：从疾病发作到首次复发的时间，以及从疾病发作到首次发生残疾（定义为急性复发期外确认的EDSS评分≥2分）的时间。统计分析采用Cox比例风险回归模型评估风险因素，并使用限制性立方样条（RCS）模型探索连续变量（如BMI）与结局之间的非线性关联。

**研究结果分析**
**3.1 基线特征**
研究共纳入173名患者，中位发病年龄为32.0岁，54.3%为女性。总体而言，128名患者（74.0%）最终EDSS评分<2分，45名患者（26.0%）评分≥2分。与EDSS<2分的患者相比，EDSS≥2分的患者发病年龄更大、受教育年限更短、病程更长。

**3.2 疾病发作后首次复发的风险**
在至少随访1年的患者中，107名患者（61.8%）经历了至少一次复发。从疾病发作到首次复发的中位时间为8.0个月。单变量Cox回归分析显示，男性、吸烟史、饮酒史和较高的BMI与复发风险增加相关。在多变量分析中，仅较高的BMI（每增加1 kg/m²，风险比[HR]为1.131）仍与复发风险增加独立相关，而性别、吸烟史和饮酒史的关联则减弱且不再具有统计学显著性。

**3.3 与残疾相关因素的生存分析**
在中位随访41.1个月期间，45名患者（26.0%）达到了残疾标准。单变量分析显示，较高的发病年龄、吸烟史和以TM起病与残疾风险增加相关，而较高的受教育程度与残疾风险降低相关。在多变量分析中，较高的发病年龄（每增加1岁，HR为1.044）和吸烟史（HR为2.570）仍与残疾风险增加显著相关，而以TM起病的关联在调整后减弱且不再显著。在仅限于复发型MOGAD患者的敏感性分析中，较高的发病年龄和吸烟史仍与残疾风险增加显著相关。一项以首次复发为界标时间的界标分析进一步显示，较高的发病年龄（HR 1.052）仍与残疾风险增加显著相关，而首次复发时间、吸烟史和以TM起病则无显著关联。Kaplan-Meier生存曲线显示，发病年龄≥50岁、有吸烟史以及受教育年限≤12年的患者，其无残疾生存率显著更低。

**3.4 BMI与复发及残疾结局的非线性关联**
限制性立方样条分析揭示了BMI与临床结局之间一致的非线性关联。对于首次复发时间，在BMI为23.4 kg/m²处发现阈值效应：低于此水平，BMI与复发风险无显著关联；高于此阈值，较高的BMI与复发风险显著增加相关。对于残疾结局，在主要分析中也观察到类似的非线性模式，在BMI为24.1 kg/m²处存在拐点：低于此阈值，较高的BMI与较低的残疾风险相关；高于此阈值，关联为正但未达到统计学显著性。在仅限于复发患者的敏感性分析中，BMI在24.1 kg/m²拐点处显示出显著的双向关联，阈值以下风险降低，阈值以上风险增加。

**3.5 长病程亚组分析**
在58名病程至少60个月的患者亚组中，34.5%的患者达到了残疾标准。与无残疾的患者相比，达到残疾标准的患者发病年龄更大。

**讨论与结论总结**
本研究评估了与MOGAD复发和残疾相关的基线人口统计学、生活方式、代谢及临床因素，得出三个主要发现。首先，较高的BMI与首次复发风险增加相关，并且与复发和残疾结局均存在非线性关联。这种非线性关联可能反映了代谢状态与免疫调节之间复杂的相互作用。其次，较高的发病年龄是跨主要分析、敏感性分析和界标分析中最一致的残疾预测因素，这可能与年龄相关的髓鞘再生能力、神经可塑性及炎症损伤后恢复能力下降有关。第三，吸烟史与残疾风险增加相关，但其与复发的关联在调整后并不稳健，这可能表明吸烟对组织损伤和恢复过程的影响大于对复发频率的影响。其他因素如受教育程度和以TM起病在单变量分析中与残疾相关，但在多变量调整后其独立贡献尚不确定。本研究的优势包括基于标准诊断标准和纵向随访的双向性多中心队列设计、采用时间-事件分析和限制性立方样条模型等。局限性包括样本量有限、存在缺失数据、随访时间相对较短、未将治疗暴露建模为时变因素、队列仅包含成人患者、缺乏首次发作严重程度和特定功能领域结局的调整等。

**研究结论翻译**：在MOGAD中，较高的身体质量指数（BMI）与复发风险相关，并且与复发和残疾均呈非线性关联；而较高的发病年龄和吸烟史则更一致地与残疾相关。这些发现为MOGAD的预后因素提供了更多见解，并表明炎症活动和恢复相关过程共同促成了残疾结局。需要在更大的队列中进行进一步研究以验证这些发现，并阐明代谢、生活方式和临床因素与疾病病程相关的机制。