抑制HSPA8可通过双重调节NLRP3炎性小体活化来缓解实验性自身免疫性脑脊髓炎：同时抑制NF-κB介导的启动过程及ASC依赖性的炎性小体组装

《Cell Death Discovery》：Inhibition of HSPA8 alleviates experimental autoimmune encephalomyelitis via dual modulation of NLRP3 inflammasome activation: suppressing both NF-κB–mediated priming and ASC-dependent assembly

　　

摘要

多发性硬化症（MS）及其动物模型——实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的病理过程与炎性小体的过度激活密切相关。HSPA8是一种持续表达的分子伴侣，参与细胞信号传导及免疫炎症调节，但其在EAE相关神经炎症中的作用尚不明确。本研究中，我们发现EAE小鼠的脊髓组织中HSPA8表达显著升高，并且与疾病严重程度呈正相关。免疫荧光共染色结果显示，HSPA8表达升高在Iba1阳性小胶质细胞/巨噬细胞聚集区域比GFAP或NeuN阳性区域更为明显。在鞘内敲低HSPA8可减缓EAE的进展，降低炎症反应，同时减轻脱髓鞘和轴突损伤。在体外实验中，HSPA8敲低可减少THP-1细胞、骨髓来源的巨噬细胞以及BV2小胶质细胞中由NLRP3炎性小体介导的IL-1β/IL-18释放、caspase-1活化、GSDMD-N形成以及焦亡现象，而这些效应可通过抗siRNA的HSPA8 rescue部分恢复。从机制上来看，HSPA8敲低会导致NF-κB依赖性启动过程受损，表现为p65磷酸化、核转位、NF-κB转录活性以及促IL-1β基因表达下降。HSPA8还与ASC有关，其敲低会干扰炎性小体组装过程中NLRP3与ASC的相互作用、ASC的寡聚化以及ASC斑点的形成。这些发现表明，HSPA8通过NF-κB依赖性启动过程以及与ASC相关的组装机制，参与NLRP3炎性小体的激活，进而促进EAE中的神经炎症。因此，HSPA8可能成为治疗MS相关及其他由炎性小体引发的神经炎症性疾病的潜在靶点。