《Journal of Neuroendocrinology》：Characteristics, management, and outcomes of patients with VIPoma–A retrospective analysis of the ENETS database
编辑推荐：
引言：VIPoma（血管活性肠肽瘤）是一种极为罕见的功能性胰腺神经内分泌肿瘤（Pancreatic Neuroendocrine Tumor， PanNET）。因此，关于其治疗和结局的数据非常有限。目的：这项多中心研究旨在分析VIPoma患者的临床特征、真实世
引言：VIPoma（血管活性肠肽瘤）是一种极为罕见的功能性胰腺神经内分泌肿瘤（Pancreatic Neuroendocrine Tumor， PanNET）。因此，关于其治疗和结局的数据非常有限。目的：这项多中心研究旨在分析VIPoma患者的临床特征、真实世界管理及预后。方法：研究人员收集了欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）数据库中，20年间在14个神经内分泌肿瘤（NET）转诊中心接受治疗的VIPoma患者。对临床特征、治疗干预和结局进行了回顾性分析。采用卡普兰-迈耶（Kaplan–Meier）法估计无病生存期（Disease-free survival， DFS）和总生存期（Overall survival， OS）。结果：在70名患者中，59名（男性占54%）中位年龄55岁的患者被纳入研究。46名（78%）患者因典型的WDHA（水样泻-低钾血症-胃酸缺乏）综合征被诊断，40名（68%）患者在诊断时即存在远处转移。52名（88%）患者的血清VIP水平超过正常值上限（Upper limit of normal， ULN）的2倍，中位Ki-67指数为5%（范围1%–40%）。32名（54%）患者接受了原发性VIPoma手术，其中22名（37%）以根治为目的。在I–III期疾病患者（n = 19）中，仅26%（5/19）获得长期治愈，中位DFS为81个月（95%置信区间[CI]: 1–215），10年OS为78%（95% CI: 61%–100%）。在IV期患者（n = 53，其中40例在诊断时即为IV期，13例为疾病进展）中，354条治疗线的顺序和类型各异，而生长抑素类似物（Somatostatin analogues， SSA）（n = 77， 22%）、肝脏局部导向治疗（n = 72， 20%）和化疗（n = 69， 19%）是最常应用的方法。诊断时为IV期患者的中位OS为142个月（95% CI: 87–未获得[NA]），10年生存率为50%（95% CI: 35%–73%）。结论：即使在诊断时存在远处转移，在NET中心接受治疗的VIPoma患者生存期相对较好，尽管长期治愈率仍然较低。
**研究背景与意义**
VIPoma（血管活性肠肽瘤）是一种极其罕见的、分泌血管活性肠肽（Vasoactive Intestinal Peptide， VIP）的功能性胰腺神经内分泌肿瘤，其年发病率估计约为千万分之一，占所有胰腺神经内分泌肿瘤的1%–3%。该疾病以VIP过度分泌为特征，导致典型的WDHA（水样泻-低钾血症-胃酸缺乏）综合征，其相关的体液和电解质紊乱可能危及生命，常需紧急医疗干预。由于VIPoma极为罕见，目前指导其具体治疗决策的证据非常有限，主要来源于小型的回顾性系列研究和病例报告。大多数治疗建议是借鉴其他恶性胰腺神经内分泌肿瘤的管理方案。因此，亟需基于更大规模患者队列的数据，来阐明其真实世界的临床管理、肿瘤学结局及预后因素。本研究基于欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）数据库，对来自多个转诊中心的VIPoma患者进行了迄今为止最大规模的回顾性分析，旨在填补这一知识空白。该论文发表于《Journal of Neuroendocrinology》。
**关键研究方法**
本研究是一项多中心回顾性分析，数据来源于ENETS数据库。研究对象为2004年7月至2024年12月期间，在参与研究的神经内分泌肿瘤转诊中心接受治疗的VIPoma患者。诊断标准严格，要求患者具有经组织学证实的胰腺神经内分泌肿瘤，并伴有WDHA综合征和血清VIP水平至少超过正常值上限（ULN）2倍，和/或肿瘤免疫组化VIP染色阳性；或具有组织学证实的胰腺神经内分泌肿瘤，血清VIP水平超过ULN 2倍，并伴有任何肿瘤相关症状。研究排除了临床或病理数据不足以确认VIPoma诊断的患者。研究主要结局指标为总生存期（OS）和无病生存期（DFS），并评估了治疗的抗分泌疗效。统计分析采用描述性统计和卡普兰-迈耶法进行生存分析。
**研究结果分析**
**3.1 患者特征**
共59名患者符合严格的VIPoma诊断标准并被纳入分析。患者中位诊断年龄为55岁，男性略多（54%）。5名（8%）患者伴有多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）综合征。46名（78%）患者因WDHA综合征被诊断，其余13名（22%）因肿瘤相关症状（如腹痛或腹泻）伴血清VIP升高被诊断。52名（88%）患者诊断时血清VIP水平>2×ULN，30名（51%）>5×ULN。所有肿瘤均位于胰腺，其中66%位于胰体尾部。诊断时，40名（68%）患者已存在远处转移（IV期），19名（32%）为局部区域性疾病（I-III期）。转移主要局限于肝脏（M1a）或同时累及肝内外（M1c）。肿瘤分化良好，中位Ki-67指数为5%，世界卫生组织（WHO）分级以G2级（46%）为主。
**3.2 治疗模式与总生存**
整个队列的中位OS为185个月，5年和10年OS率分别为81%和61%。
**3.3 局部区域性疾病（I-III期）**
在19名I-III期患者中，16名接受了以根治为目的的原发肿瘤切除术（主要为胰体尾切除术）。所有手术患者术后激素综合征均得到缓解。然而，10名（63%）患者在术后中位81个月时出现疾病复发。复发后接受了多种治疗。该组患者中位OS为243个月，5年和10年生存率分别为83%和78%。
**3.4 远处转移性疾病（IV期）**
53名患者在病程中出现远处转移（40名诊断时即为IV期，13名后续进展）。IV期患者接受了中位6种治疗线，共计354个治疗事件。所有患者均接受了SSA治疗（100%），其他常用治疗包括化疗（60%）、手术干预（58%）、分子靶向治疗（55%）、肝脏局部导向治疗（45%）和肽受体放射性核素治疗（PRRT）（43%）。主要一线治疗为SSA（57%）和手术（32%）。SSA、化疗、分子靶向治疗、PRRT和肝脏局部导向治疗在可评估患者中，分别使62%、64%、62%、71%和66%的患者获得VIPoma综合征的完全或部分缓解。在所有治疗中，肝移植后的中位至下次治疗时间（TTNT）最长（31个月），其次是PRRT（21个月）和任何切除术（17个月），分子靶向治疗的TTNT最短（6个月）。诊断时为IV期患者的中位OS为142个月，5年和10年生存率分别为80%和50%。
**3.5 预后因素**
单因素分析显示，接受原发性肿瘤切除术的患者中位OS（216个月）显著长于未手术者（85个月）。对于IV期患者，接受任何手术切除的患者中位OS（185个月）也显著优于未手术者（85个月）。性别、诊断时分期、血清VIP水平（以5×ULN为界）以及Ki-67指数（以10%为界）在OS上未显示出统计学显著差异。值得注意的是，将患者按首次治疗时间分为2014年之前（时期1）和之后（时期2），发现时期2的患者中位OS（85个月）和PFS（68个月）反而显著低于时期1（分别为216个月和120个月）。这可能与时期2的删失率更高、随访时间更短、患者年龄更大以及初始治疗策略更倾向于使用SSA而非手术有关。
**讨论与结论总结**
本研究发现，即使在诊断时存在远处转移，在专业神经内分泌肿瘤中心接受多学科管理的VIPoma患者仍能获得相对较长的生存期，尽管长期治愈率较低。对于局部区域性疾病，根治性手术是主要治疗手段，但复发率高，需密切随访。对于转移性疾病，治疗选择多样且常需序贯联合，SSA是最常应用的一线治疗，但其疗效持续时间有限，常需后续治疗。PRRT和肝移植显示出良好的疾病控制时间和生存获益。手术切除（包括原发灶和转移灶）是重要的积极预后因素。由于该病罕见且治疗异质性大，未来需要前瞻性合作研究来定义最佳治疗策略。总之，VIPoma是一种极具临床挑战性的罕见肿瘤，其治疗决策应在专业中心由多学科团队共同制定。
**研究结论（翻译）**：VIPoma是一种极其罕见但具有临床挑战性的功能性胰腺神经内分泌肿瘤，其特征是症状严重且诊断时转移率高。治疗决策应由专家中心的多学科肿瘤委员会制定。在专家中心进行多学科管理可提供长期生存，尽管治愈较为罕见。由于远处转移性疾病的管理相当异质，需要进行前瞻性合作研究以确定最佳治疗方案。
