儿科骨脆性患者诊断、管理与治疗实用方法：专家意见

《Journal of Endocrinological Investigation》：Practical approach to the diagnosis, management, and treatment of pediatric patients with bone fragility: an expert opinion

　　

目的：儿童和青少年经常发生与意外伤害相关的骨折；然而，骨折也可能源于受虐待儿童的非意外创伤，或由原发性或继发性骨质疏松症导致的潜在骨脆性引起。在患有脆性骨折的儿科患者中，诊断和治疗可能会被延误。本文旨在为临床医生提供一种针对儿童和青少年脆性骨折诊断和管理的实用方法。

方法：在2024年11月至2025年6月期间，一组在骨与矿物质代谢领域具有专业知识的意大利儿科内分泌学家定期举行在线会议，讨论与儿科骨脆性诊断和管理相关的关键问题，并根据临床经验和相关文献回顾制定了专家意见声明。

结果：专家小组就儿童和青少年脆性骨折的临床管理制定了共识声明。主要涉及七个领域：1）脆性骨折和儿科骨质疏松症的定义；2）诊断方法；3）原发性和继发性骨质疏松症的主要原因；4）评估骨脆性自发恢复的潜力；5）双膦酸盐治疗的管理；6）其他治疗选择；7）保守措施。

结论：儿科患者的骨质疏松症诊断应遵循以临床为导向的方法。基因检测在识别原发性骨质疏松症形式中起着至关重要的作用。部分继发性骨质疏松症患者可能出现椎体重塑。双膦酸盐是治疗儿童和青少年骨脆性的主要手段。旨在优化骨强度的保守措施在特定病例中可能有益。

**《儿科骨脆性患者诊断、管理与治疗实用方法：专家意见》论文解读**

**一、 研究背景与意义**

骨折是儿科人群的常见问题，发病率在男孩中约为50%，女孩中约为40%。远端桡骨是儿童和青少年最常见的骨折部位。骨折发生率高峰通常与最大生长速度时期重合，特别是在11至15岁之间。临床上面临的主要挑战之一是区分意外创伤与非意外伤害。与虐待相关的骨折可能长期未被识别，导致诊断延误。

骨脆性是原发性或继发性骨质疏松症的临床表现。儿科骨质疏松症在多个方面与成人骨质疏松症不同：1. 单基因原发性骨质疏松症在出生时或生命早期阶段即显现；2. 与骨骼生长密切相关的骨塑形可能促进骨脆性自发恢复的潜力；3. 生长过程中骨骼几何结构、微结构和骨量的变化影响骨骼健康的评估；4. 与成人患者相比，儿童和青少年中原发性或继发性骨质疏松症相关的骨脆性管理和治疗面临更大的局限性。

目前，针对儿童和青少年骨脆性评估和治疗的正式指南尚属缺乏，大多数诊断和治疗决策依赖于儿科骨骼疾病专家的经验。因此，本研究旨在基于现有知识和专家共识，为临床医生提供一套针对儿童和青少年骨脆性诊断与管理的实用方法，以填补这一临床实践空白。该论文发表于《Journal of Endocrinological Investigation》。

**二、 主要研究方法**

本研究由意大利儿科内分泌与糖尿病学会（SIEDP）骨与矿物质代谢组的成员通过广泛讨论完成，旨在基于相关文献和专家组的临床经验，规范儿童和青少年骨脆性的诊断和管理实用方法。在2024年11月至2025年6月期间，一组专门研究骨与矿物质代谢的意大利儿科内分泌学家举行了定期会议和十次电话会议，讨论与儿科骨脆性诊断、管理和治疗相关的关键问题。专家意见通过结构化的共识过程形成，并得到文献证据的支持。共识过程采用德尔菲法，所有小组成员（n=22）参与了六轮在线投票，对每项声明草案表达同意/不同意，并提出评论。共识定义为≥80%的专家同意。文献检索依据PRISMA 2020指南在PubMed（MEDLINE）数据库中进行，检索词包括“脆性骨折”、“原发性骨质疏松症”、“双膦酸盐”等，并限于婴儿、儿童和青少年。

**三、 研究结果**

专家小组围绕七个核心领域制定了共识声明，主要研究结果如下：

**（一）脆性骨折和儿科骨质疏松症的定义**
脆性骨折被定义为由低能量创伤（通常不会导致骨折的机械力）引起的骨折，例如从站立高度或更低处跌落，且发生速度不超过步行速度。根据国际临床骨密度学会（ISCD）的建议，根据Genant半定量法定义的≥1处椎体骨折（椎体高度比损失>20%）符合儿童骨质疏松症的诊断。在原发性和继发性骨质疏松症中，即使存在正常的骨密度（BMD）Z值，单次低创伤性骨折也足以诊断儿童骨质疏松症。在没有椎体压缩性骨折的情况下，骨质疏松症的诊断需同时具备有临床意义的骨折史和BMD Z值≤ -2.0。

**（二）儿科骨质疏松症的诊断方法**
评估骨折儿童的最佳方法是逐步从诊断推进到治疗。家族史和病史、临床检查、实验室检查、影像学和骨密度评估以及基因检测是制定诊断的关键要素。在特定情况下，骨活检可能有用。评估的第一步是确定骨折发生在原本健康的儿童中，还是发生在已知与骨脆性相关的疾病背景下。骨折的骨骼部位也提供重要的诊断信息。实验室检查应针对临床怀疑进行，不建议进行随机或非针对性检测。影像学检查对于评估骨折特征和整体骨骼结构至关重要。双能X线吸收测定法（DXA）是评估儿童和青少年BMD最广泛使用的方法。外周定量计算机断层扫描（pQCT）和定量超声（QUS）可作为补充方法，但各有其应用限制。

**（三）原发性和继发性骨质疏松症的主要原因**
在儿童和青少年脆性骨折的诊断中，识别潜在病因至关重要，因为预后和治疗可能因原因而异。第一步是区分原发性和继发性骨质疏松症形式。成骨不全症（OI）是最著名的与骨脆性相关的遗传性疾病，尤其是在其轻度形式中，可能难以与其他形式的原发性骨质疏松症区分。目前已发现超过50种遗传性疾病被归入“成骨不全症和骨脆性组”。继发性骨质疏松症可能由多种疾病引起，包括内分泌疾病、胃肠道或炎症性疾病、血液病、神经肌肉疾病和溶酶体贮积症等，也可能是医源性的，特别是长期糖皮质激素治疗的结果。诊断算法建议首先排除所有形式的佝偻病（包括遗传性疾病）和低磷酸酯酶症（HPP），然后调查继发性原因，最后考虑基因检测以评估潜在的遗传性病因。

**（四）评估骨脆性自发或双膦酸盐诱导恢复的潜力**
在诊断为原发性或继发性骨质疏松症导致的脆性骨折后，可考虑双膦酸盐治疗。然而，儿童骨质疏松症的诊断并不一定意味着需要治疗。与成人不同，儿童骨骼具有骨量恢复和重塑先前骨折椎体的潜力。椎体重塑源于与骨骼生长相关的骨塑形。研究表明，在某些继发性骨质疏松症（如糖皮质激素治疗的儿童白血病、风湿性疾病或肾病综合征）中，超过80%的患者可在六年内实现完全的自发性椎体重塑，无需双膦酸盐治疗。然而，患有杜兴氏肌营养不良症（DMD）的儿童和青少年通常不会表现出自发性椎体重塑或BMD的完全恢复。影响椎体自发性重塑可能性的关键因素包括骨质疏松症危险因素的持续存在、糖皮质激素治疗、年龄、椎体塌陷的严重程度、骨折进展和活动能力下降。

**（五）双膦酸盐治疗的管理**
治疗成骨不全症患者的经验为儿童和青少年脆性骨折的双膦酸盐治疗提供了起点。全球最常用的双膦酸盐是静脉注射的帕米膦酸盐和唑来膦酸盐，以及口服的阿仑膦酸盐和利塞膦酸盐。尽管有超过三十年的儿科使用经验，但除了意大利用于成骨不全症患者的奈立膦酸盐外，所有药物均为超说明书使用，且对于最有效的双膦酸盐、最佳给药方案或给药途径尚未达成共识。治疗决策通常考虑的因素包括骨折发生早、自发恢复潜力差（继发性骨质疏松症）、疾病严重程度以及生活质量受损。一旦骨质疏松症稳定，应考虑调整双膦酸盐剂量。治疗通常持续至身高停止增长，除非出现不耐受或严重不良反应。在向成年期过渡期间，治疗管理缺乏标准化建议。

**（六）儿童和青少年骨脆性的其他治疗选择**
除了双膦酸盐，其他药物干预措施也已被研究用于降低脆性骨折风险。历史上，降钙素曾被广泛使用，但因临床反应差和并发症（如剂量相关的低镁血症）而被双膦酸盐取代。生长激素曾被用于改善成骨不全症患者的生长速率。地舒单抗（Denosumab）治疗在成骨不全症患者中显示出与双膦酸盐相似的BMD和脊柱形态学改善，但反弹性高钙血症是其常见且严重的不良反应，因此不太可能成为儿童的一线治疗选择。靶向硬化蛋白（Sclerostin）的单克隆抗体，如司妥昔单抗（Setrusumab）和罗莫索单抗（Romosozumab），是正在评估的潜在疗法。

**（七）保守措施**
保守措施在原发性和继发性骨质疏松症的管理中可发挥重要作用。优化营养、维持充足的维生素D状态、确保足够的钙摄入、支持正常的青春期发育以及在可行的情况下鼓励体育活动，都有助于最大化骨量积累。然而，在慢性疾病、神经肌肉疾病或脑瘫患者中，实施这些措施可能具有挑战性。证据表明钙和维生素D补充剂在改善继发性骨质疏松症儿童BMD和降低骨折率方面的效果有限，但通常仍建议确保充足的摄入。青春期延迟和性腺功能减退是骨量积累减少和骨折风险增加的独立危险因素，应考虑进行青春期诱导。对于患有恶性肿瘤的儿童，尽量减少暴露于骨毒性化疗药物和/或糖皮质激素可能有助于降低骨质疏松症风险。应实施一般性预防措施以降低骨折风险。

**四、 讨论与结论**

专家小组的讨论强调了儿童和青少年骨脆性临床管理的复杂性。骨质疏松症的诊断应主要基于骨折表型和临床背景，而非仅仅依赖骨密度测定。基因检测极大地推动了致病变异的识别和与骨脆性相关的新基因的发现。在确立原发性骨质疏松症诊断之前，应系统性地排除可能导致骨质疏松症的广泛疾病。双膦酸盐仍然是治疗儿童和青少年骨脆性的主要手段。然而，在缺乏国际儿科指南的情况下，治疗决策应由儿科骨骼疾病专家仔细规划和监督。保守措施，包括优化营养、钙摄入和维生素D状态，以及在可行的情况下为身体残疾患者制定结构化的康复训练计划，均被推荐。

研究结论总结如下：由于原发性或继发性骨质疏松症导致骨脆性的儿童和青少年需要仔细的临床管理和个体化治疗。儿科骨质疏松症的诊断应遵循以临床为导向的方法。基因检测在识别原发性骨质疏松症形式中起着至关重要的作用。部分继发性骨质疏松症患者可能出现椎体重塑。双膦酸盐是治疗儿童和青少年骨脆性的主要手段。旨在优化骨强度的保守措施在特定病例中可能有益。