PINK1基因的缺失会通过异常激活p38 MAPK，导致黑质纹状体多巴胺能神经元出现与年龄相关的线粒体运输功能障碍

《npj Parkinson's Disease》：Loss of PINK1 causes age-dependent mitochondrial trafficking deficits in nigrostriatal dopaminergic neurons via aberrant p38 MAPK activation

　　

摘要

PTEN诱导的假想激酶1（PINK1）的突变会导致早发型常染色体隐性帕金森病。虽然先前的研究已经发现Pink1^?/?小鼠的多巴胺释放量和ATP水平会随年龄增长而下降，但其机制仍不清楚。我们利用一种新的TH-Mito-Dendra2转基因小鼠模型来标记多巴胺能神经元的线粒体，发现PINK1的缺失会导致急性脑切片中轴突线粒体运输出现与年龄相关的缺陷。这些缺陷表现为顺向运输减少以及线粒体停滞增加。通过药物诱导活性氧和钙离子释放会进一步损害线粒体的流动性。与此一致的是，Pink1基因敲除小鼠的线粒体钙离子浓度、氧化水平以及p38 MAPK的活性都会升高。使用钙通道阻断剂和p38抑制剂SB202190处理后，线粒体的流动性得以恢复，顺向运输也有所增加。综上所述，我们的研究结果表明，PINK1的缺失会通过p38通路扰乱钙离子和氧化还原平衡，从而影响线粒体运输，进而促进帕金森病的发生发展。