葡萄糖响应性的AMPK-TET2-5hmc振荡将代谢压力与昼夜节律性转录联系起来，并与帕金森病相关

《npj Parkinson's Disease》：Glucose-responsive AMPK-TET2-5hmc oscillation links metabolic stress to circadian transcription and Parkinson’s disease relevance

　　

摘要

昼夜节律紊乱和代谢压力与帕金森病有关，但营养波动与昼夜节律调节之间的表观遗传机制仍不十分清楚。在此，我们结合全基因组5-羟甲基胞嘧啶检测、基于CRISPR的基因干扰以及昼夜节律模型，研究葡萄糖供应如何影响表观遗传动态和昼夜节律下的基因转录。我们发现，低葡萄糖水平会激活AMPK，进而上调TET2的转录并增加整体5hmC的重塑。这些效应在葡萄糖水平恢复后会逆转，而AMPK缺陷则会消除这些效应，由此表明AMPK是调控TET2的代谢控制的关键介质。值得注意的是，Tet2具有内在的昼夜节律性，并且其表达时间与时钟相关基因的表达相协调。TET2功能的紊乱会破坏葡萄糖响应性的5hmC动态，进而改变昼夜节律下的基因转录模式。综上，我们的研究揭示了一个由葡萄糖调控的AMPK–TET2–5hmC轴，该轴将代谢状态与表观遗传及昼夜节律调节联系起来。这项工作为理解代谢功能障碍如何导致帕金森病中的昼夜节律异常提供了机制层面的解释。