Nature：首次绘制STING诱导免疫的突变图谱

　　

干扰素基因刺激因子（STING）是一种进化上高度保守的免疫信号蛋白，帮助细胞应对感染、DNA损伤和癌症。若在适当的时机激活，它有助于保护机体。若过早激活或未能激活，则可能导致疾病发生。

STING调控着多种免疫反应，包括I型干扰素的产生。它还调节炎症信号和非经典自噬过程，该过程有助于细胞应对应激和感染。尽管STING如此重要，但科学家们仍未完全了解其不同部分是如何调控这些活动的。

瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）领导的研究团队近日通过大规模并行分析，首次系统性绘制出STING的序列-功能图谱。

这项研究成果于6月24日发表在《Nature》杂志上，揭示了该蛋白的不同区域如何调节免疫信号传导，以及微小的遗传变化如何改变其行为。

研究人员采用了一种名为“深度突变扫描”的技术。他们生成了数千种STING变体，并在活细胞中测试了其影响，每种变体都携带不同的单氨基酸替换。通过这种方式，他们能够测定每种变体如何影响干扰素信号传导和非经典自噬。

对突变进行筛选后，他们发现STING的活性由分布在蛋白质各处的多个区域所调控。

一些突变在没有正常触发信号的情况下也能激活STING，而另一些突变则削弱了STING对cGAMP的反应。cGAMP是一种天然分子，在检测到不该出现的DNA后能够结合并激活STING。

利用这些信息，研究人员不仅鉴定出已知的调控位点，还发现了此前未知的区域，这些区域有助于在正常情况下保持STING处于非活性状态。

为了深入了解这些突变的作用机制，研究团队利用冷冻电镜技术解析了几种超活性STING变体的结构。

结果表明，不同的突变可以使STING进入不同的信号传导状态：有些突变促进与激活相关的丝状大分子聚集体的形成，而另一些突变则会改变蛋白质内部的关键分子相互作用。

研究人员还发现，STING并非简单的on-off开关。一些突变会选择性地影响特定的免疫反应，而对其他免疫反应则无影响。其中一种突变保留了干扰素信号传导，但非经典自噬的标志性特征被破坏。简而言之，STING的不同功能依赖于不同的分子机制和细胞定位。

随后，研究人员将他们的功能图谱与人类基因数据库进行比较。他们的数据有助于鉴定此前未被发现的、能够增强STING活性的变异。

他们发现，一名炎症性肺病患者体内发现的罕见STING变异会引发过度的免疫信号传导。此外，与癌症相关的STING突变往往会降低STING活性，这表明某些肿瘤可能因该通路的减弱而受益。

“这项研究绘制了STING的序列-功能景观，为了解单个氨基酸改变如何重塑这一关键接头蛋白的构象和信号传导特性提供了全面的框架，” 作者在文中写道。

他们还表示，这种方法构建了一张将突变扰动与细胞表型相关联的高分辨率图谱，为了解蛋白质功能提供了新的维度，可用于其他复杂蛋白质的研究。