Nature最新研究揭示首批能够控制关键细胞信号蛋白的类药物分子

为了正常运作，人体内几乎所有细胞都依赖G蛋白偶联受体（GPCR）来接收和发送信号。正因如此，大约三分之一的FDA批准药物都以GPCR为靶点。但这些受体发出的信号并非孤立发挥作用。几十年前，杜克大学生物化学家兼心脏病专家罗伯特·J·莱夫科维茨（Robert J. Lefkowitz）博士及其同事发现了β-arrestin——一种能够附着在激活的GPCR上，抑制其信号传导并将其拉入细胞内的蛋白质。21世纪初，该实验室发现β-arrestin还能启动自身的信号通路，使其作用远远超出了简单地关闭受体。如今，莱夫科维茨实验室的研究人员已经发现了三种强效的类药分子，它们可以直接靶向β-arrestin。这项于6月24日发表在《自然》杂志上的研究成果，首次为以药理学手段精确控制这些蛋白质提供了明确的方法。

　　

在多项测试中，这些化合物能够阻断β-arrestin与GPCR的相互作用及其正常功能的发挥，但并不干扰受体本身。这些分子并非直接抑制GPCR的活性，而是有效地解除β-arrestin的控制，从而使G蛋白介导的信号传导得以持续进行。

这项发现首次提供了研究β-arrestin的化学工具，为科学家更好地了解β-arrestin如何调控细胞反应打开了大门。它也为开发针对代谢、免疫反应、心血管功能和脑信号传导相关疾病的更精准疗法指明了方向。

这项研究是共同第一作者Alem W. Kahsai 博士（医学助理教授）和博士后研究员 Natalia Pakharukova 博士十多年来的研究成果。

“阿莱姆本可以在十年前就发表一篇关于这些分子的有说服力的论文，但他是个完美主义者。他想弄清楚它们究竟是如何发挥作用的。”

Lefkowitz说，卡赛每天 24 小时都“全身心投入”研究这些分子，并吸引了来自杜克大学和全国各地的合作者来“描述它们非凡的生物学特性”。

研究团队首先对美国国家癌症研究所庞大的化合物库进行了广泛而客观的搜索，以寻找可能与β-arrestin结合的分子。然后，他们通过测试缩小了候选化合物的范围，这些测试表明哪些化合物能与该蛋白发生物理相互作用并稳定其结构。研究人员在工程化的人类细胞系统中对最有希望的候选化合物进行了研究，以便实时追踪GPCR信号通路；随后，他们又在生理相关的免疫细胞和心肌细胞中研究了这些化合物，以确定它们的作用是否超越了简化的实验室模型。

通过这一循序渐进的过程，研究人员发现了三种化合物，它们可以破坏 β-arrestin 功能的多个方面——阻止其募集到受体、防止受体脱敏和内化以及关闭 β-arrestin 特异性信号通路——同时保持 G 蛋白信号传导完整。

“我们从各个角度测试了这些化合物，才确信它们是真正的β-arrestin抑制剂，”Kahsai说。

Pakharukova利用冷冻电镜技术观察到一种名为Cmpd-5的化合物与β-arrestin上一个此前未知的“口袋”结合，这一发现具有里程碑意义。该可视化结果表明，该抑制剂的作用机制是“变构”的——当它与该口袋结合时，会整体改变β-arrestin的构象，从而阻止其与GPCRs完全结合。

研究团队用多种G蛋白偶联受体（GPCR）测试了这些抑制剂，其中包括GLP-1受体，后者是广泛使用的减肥药物Ozempic和Wegovy的作用靶点。即使在这些药物刺激受体的情况下，添加这些新化合物也能抑制β-arrestin的控制，并使G蛋白信号传导持续更长时间。

这种方法有望让研究人员能够调节特定通路，从而在提高治疗精准度的同时减少不必要的副作用。