摘要
小胶质细胞是阿尔茨海默病发病机制中的核心调控因子，但其作用并非简单的保护性或有害性对立关系。遗传学、单细胞以及空间研究显示，与阿尔茨海默病相关的小胶质细胞会处于多种由淀粉样蛋白斑块、tau蛋白异常、脂质压力、补体激活、星形胶质细胞信号传导、衰老以及免疫遗传风险等因素所塑造的病变状态中。在控制这些状态的调控因子中，编码髓系转录因子PU.1的SPI1已被认为是决定小胶质细胞功能特性及对疾病反应能力的关键因素。人类遗传学研究提示，SPI1表达水平降低可能具有保护作用，而实验数据则表明，过度抑制PU.1可能会损害小胶质细胞的必要功能。本综述探讨了这样一种新观点：部分与淀粉样蛋白斑块相关的PU.1表达降低，或许能促使小胶质细胞形成以CD28表达为特征的淋巴样免疫调节型细胞群体。最新证据表明，PU.1水平较低但CD28呈阳性的小胶质细胞可能有助于抑制神经炎症和淀粉样蛋白相关病变，这提示阿尔茨海默病斑块不仅会引发炎症性和吞噬作用型的小胶质细胞反应，还会激活能够限制组织损伤的内源性抑制机制。我们结合与疾病相关的小胶质细胞、TREM2–APOE信号通路、补体介导的突触丢失、抗原呈递途径、斑块微环境特征以及治疗性小胶质细胞重编程等内容，探讨了这一PU.1/CD28调控轴的作用。同时，我们也指出了目前尚未解决的关键问题，包括在人类阿尔茨海默病患者体内是否存在具有功能性的PU.1水平较低且CD28呈阳性的小胶质细胞，这类细胞是否仅存在于淀粉样蛋白丰富的微环境中，还是也存在于tau蛋白相关及混合类型病理情况下，以及如何在不破坏重要免疫监视功能的前提下安全地调控这类细胞状态。我们认为，淋巴样抑制型小胶质细胞为理解阿尔茨海默病中的保护性神经免疫调节机制以及开发针对特定状态的小胶质细胞疗法提供了有前景但仍有待验证的理论框架。
