《Current Issues in Molecular Biology》：Interactions Between Neurotrophins and Ovarian Steroids in Endometriosis and Their Implications for Neuroangiogenesis: A Narrative Review
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子宫内膜异位症是一种长期存在的妇科疾病，其特征是子宫内膜样组织在子宫外生长，并经历增殖、出血和再生。该疾病与类固醇激素信号传导紊乱有关，尤其表现为孕酮（P4）抵抗和雌二醇（E2）优势。P4抵抗与孕酮受体（PR）激活受损及P4靶基因转录减少有关，而升高的E2水平
子宫内膜异位症是一种长期存在的妇科疾病，其特征是子宫内膜样组织在子宫外生长，并经历增殖、出血和再生。该疾病与类固醇激素信号传导紊乱有关，尤其表现为孕酮（P4）抵抗和雌二醇（E2）优势。P4抵抗与孕酮受体（PR）激活受损及P4靶基因转录减少有关，而升高的E2水平则诱导雌激素受体（ER）介导的信号传导，增强雌激素依赖性的病灶生长。这种激素失衡促成促炎性微环境、慢性盆腔痛、不孕以及增强的神经血管生成。新近证据表明，神经营养因子与性激素的协同调控可促进子宫内膜异位病灶内神经纤维和血管的生长与侵袭。已有研究显示，P4和E2可调控关键神经营养因子的表达，包括神经生长因子（NGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）。本综述呈现了关于子宫内膜异位症中神经营养因子与卵巢类固醇相互作用的当前证据，特别聚焦于其对神经血管生成及疼痛病理生理学的贡献。本综述纳入了PubMed数据库中以医学主题词（MeSH）“endometriosis”“neurotrophins”“nerve growth factor”“brain-derived neurotrophic factor”“neuroangiogenesis”“progesterone”和“estradiol”检索到的英文文献，发表时间范围为2000年至2026年5月24日。综述共纳入原创研究、系统综述、Meta分析、前瞻性观察性研究、病例-对照研究及综述性论文共122篇。
1. Introduction
本文首先界定子宫内膜异位症的基本内涵，即子宫内膜样组织在子宫腔外及在位子宫内膜之外发生增殖、出血与再生，并主要累及腹膜、卵巢、子宫肌层及肠道。文章指出，该病是育龄期女性不孕、慢性盆腔痛、痛经、性交痛和排尿痛的重要病因之一，患病率约为10%–15%，且常伴随显著的生活质量下降。现行诊断金标准仍为腹腔镜下病灶可视化联合组织学证实，治疗主要包括镇痛、抑制雌激素依赖性病灶生长的激素治疗以及腹腔镜手术切除。关于病灶起源，文中概述了逆行月经学说和组织损伤-修复假说，认为病灶一旦建立，即可诱发慢性炎症反应，继而导致纤维化、瘢痕形成及黏连。文章进一步强调，异位病灶可通过神经血管生成招募自身的神经与血管供应，而神经生长因子（NGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）在子宫内膜异位囊肿中的高表达，提示其可能参与病灶神经支配与疼痛形成。作者据此提出，孕酮（P4）和雌二醇（E2）信号失衡与神经营养因子异常共同构成该病的重要病理网络，并说明本文基于PubMed检索纳入122篇文献进行叙述性整合。
2. Dysregulation of Progesterone and Estrogen Signaling in Endometriosis
本节围绕子宫内膜异位症中的类固醇激素信号异常展开，指出P4与E2在间质和上皮中的分区特异性作用对维持子宫内膜稳态和女性生育力至关重要；一旦这种平衡被打破，即可形成P4抵抗与E2优势，从而推动疾病发生发展。文章认为，这种激素失衡不仅促进病灶增殖与炎症维持，也为神经血管生成和疼痛敏化创造了适宜微环境。
2.1. Progesterone Resistance in Endometriosis
作者将P4抵抗界定为组织对激素暴露反应不足，其核心表现为细胞内孕酮受体（PR）激活受损及孕酮反应性靶基因转录下降。P4信号原本具有拮抗E2诱导的细胞增殖与炎症、促进蜕膜化的作用，因此P4抵抗可同时导致病灶生长增强和在位内膜容受性下降。文中系统梳理了P4抵抗的分子基础：包括芳香化酶P450上调、17-羟类固醇脱氢酶2型表达降低、ER表达谱异常，以及PR-A/PR-B比例改变。PR存在PR-A和PR-B两种功能不同的亚型，二者比例对于正常P4反应至关重要；异位病灶中常出现PR-B低表达而PR-A相对占优势，且PR-A可抑制PR-B介导的转录活性。除经典核受体外，膜孕酮受体（mPRs）及孕酮受体膜成分（PGRMCs）介导P4的非经典效应。文中强调，mPRα、mPRβ、mPRγ和mPRδ在异位及在位内膜中表达下调，尤其mPRβ与蜕膜化密切相关，其干扰可显著降低蜕膜化标志物表达，提示P4抵抗与着床障碍、不孕和妊娠并发症密切相关。治疗方面，作者总结了孕激素不仅具有内分泌抑制作用，还能影响炎症、血管生成、细胞外基质重塑和神经敏感性。地诺孕素（DNG）作为当前常用药物，可激活PR-A和PR-B并抑制芳香化酶、环氧合酶-2、白细胞介素-6、白细胞介素-8、NGF和血管内皮生长因子（VEGF）转录，因此可能通过降低神经血管生成减轻疼痛。选择性孕酮受体调节剂（SPRMs）则通过对PR发挥组织特异性激动或拮抗作用，有望抑制内膜增殖、缓解疼痛及减少出血，但现有证据尚不足以对其安全性和有效性作出确定结论。
2.2. E2 Dominance in Endometriosis
本小节聚焦E2优势及其信号转导失衡。文章指出，E2主要通过雌激素受体α（ERα）、雌激素受体β（ERβ）及膜性G蛋白偶联雌激素受体1（GPER）发挥作用，既包括经典基因组机制，也包括非经典和非基因组信号，如细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）、环磷酸腺苷（cAMP）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）等通路。正常子宫内膜中E2主要通过ERα介导增殖反应，而在子宫内膜异位病灶中，ERβ升高、ERα降低，且ERβ启动子低甲基化可导致其过度活化；ERβ还可抑制ERα表达，进一步强化ERβ/ERα失衡。该变化具有重要功能后果，包括增强炎症信号、促进细胞存活及加重P4抵抗。文中还指出，ERα降低可继发PR表达减少，从而构成P4抵抗的上游机制之一。GPER在异位内膜分泌期表达升高，可能促进脱落内膜细胞在腹膜腔内的增殖与存活。文章进一步强调，E2与疼痛机制存在正相关关系，其可调控NGF、VEGF和BDNF的合成与释放，并影响感觉和交感神经支配；抑制E2作用的治疗可降低神经纤维密度，支持E2参与病灶高神经化的观点。选择性雌激素受体调节剂（SERMs）如他莫昔芬、雷洛昔芬和巴泽多昔芬在实验模型中表现出抑制内膜增殖、影响病灶血管及减少前列腺素生成的作用。
3. Neurotrophins
本节介绍神经营养因子的生物学基础及其在子宫内膜异位症中的意义。神经营养因子是一类可溶性多肽生长因子，不仅调节神经元发育、生存和分化，也存在于卵巢、子宫内膜和子宫肌层等生殖组织中。文中重点讨论NGF、BDNF、神经营养因子-3（NT-3）、神经营养因子-4/5（NT-4/5）及其受体高亲和力酪氨酸激酶受体（TrkA、TrkB、TrkC）和低亲和力受体p75神经营养素受体（p75NTR）。这些分子以前体形式合成，经蛋白水解加工为成熟形式后与受体结合，触发细胞增殖、生存、分化和神经突生长等信号。文章强调，NGF和BDNF除神经作用外，还可调控血管细胞增殖迁移及促炎细胞因子分泌，其过表达与卵巢早衰、子宫内膜癌及子宫内膜异位症等疾病有关。在子宫内膜异位症中，病灶邻近可见神经纤维并伴随血管生成，提示神经营养因子可能是连接炎症、神经生成和血管生成的重要桥梁。
3.1. Neurotrophin Receptors
作者进一步总结了神经营养因子受体的结构与信号特征。成熟神经营养因子结合Trk受体后，可通过受体二聚化和酪氨酸激酶结构域磷酸化激活细胞内通路，包括ERK/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、PI3K/Akt以及磷脂酶C-γ/蛋白激酶C-γ通路，从而调节细胞增殖、神经元存活、分化和神经突延伸；p75NTR则更多关联于凋亡信号。文章指出，NGF/TrkA和BDNF/TrkB异常与慢性疼痛和炎症相关。尤其在异位内膜中，BDNF结合TrkB可激活PI3K/Akt，抑制促凋亡蛋白、增强Bcl-2活性，进而抑制异位内膜细胞凋亡并促进病灶持续存在。此外，BDNF/TrkB还可通过Akt磷酸化促进血管内皮细胞血管生成，并与MAPK/ERK通路交叉，诱导环氧合酶-2和VEGF表达，进一步支持病灶血管形成。
3.2. Regulation of Neuroangiogenesis by NGF and BDNF
本部分强调神经血管生成是病灶建立和持续进展的关键环节。文章指出，子宫内膜本身具有血管生成潜能，而异位病灶倾向于生长于血供丰富区域，病灶周围常可见放射状或环形增生血管。神经血管生成被界定为病灶内神经与血管平行生长的过程，是移植组织和转移性病灶存活的重要条件。作者提出，神经营养性和血管营养性有丝分裂原的协调刺激促进了神经和血管共同侵入病灶。VEGF在病灶中的升高直接促进新生血管形成，而NGF也可通过TrkA和ERK2依赖性机制上调VEGF，从而增强血管生成。文中还指出，某些孕激素可降低白细胞介素-6、白细胞介素-8、NGF和VEGF表达，提示其可能通过抑制神经血管生成发挥治疗作用。关于激素调控，文章总结了E2和P4均可影响NGF与BDNF表达；在生理月经周期中，BDNF水平与E2和P4波动呈正相关。动物研究显示，E2处理可增加子宫中成熟BDNF和NGF受体水平，并在子宫内膜异位模型中使血管标志物CD31与神经标志物PGP9.5在病灶中紧密伴行。另有研究提示，ERβ激动可上调内皮细胞NGF表达，支持雌激素通过调控神经营养因子参与血管-神经耦联。文章还简要介绍了大鼠自体移植模型的特点，认为该模型在病灶血供、神经支配、疼痛表现和激素反应方面与人类疾病具有较高一致性，因此适于研究神经血管生成机制。
3.3. The Role of NGF and BDNF in Neurogenesis and Their Association with Pain in Women with Endometriosis
本小节围绕疼痛病理生理学展开。作者指出，子宫内膜异位症可导致周期性疼痛、痛经、伤害感受性疼痛、性交痛和慢性盆腔痛，而疼痛程度并不总与病灶大小或疾病分期直接相关。即使术后切除病灶，部分患者疼痛仍可持续或复发。研究显示，异位病灶、深部浸润性病灶、卵巢子宫内膜异位囊肿及腹膜病灶中均存在神经纤维，在位内膜功能层亦可出现无髓C型神经纤维，这些结构可能参与盆腔痛信号产生。文章强调，神经营养因子及其受体可在病灶局部原位合成，从而促进神经纤维生长与维持；同时，BDNF参与中枢痛觉通路调节，其在脊髓背角释放并结合TrkB后，可导致中枢敏化，与慢性盆腔痛和痛经相关。Meta分析结果显示，子宫内膜异位症患者异位组织及血清中的BDNF升高，内膜组织及血清中的NGF亦升高。BDNF还能增加含降钙素基因相关肽（CGRP）的神经纤维数量和密度，增强伤害感受器活性；NGF则上调P物质和CGRP表达，增加参与痛觉的感觉神经元数量，并与痛觉过敏和持续性炎性疼痛有关。文中还指出，GAP-43和蛋白基因产物9.5等神经标志物升高与更高的痛经和盆腔痛评分相关，而NGF、TrkA、BDNF和TrkB表达增加与深部性交痛、病情进展、细胞增殖、侵袭和血管生成相关。
4. Effects of E2 and P4 on NGF and BDNF Expression in Endometriosis
本节集中讨论E2和P4对NGF与BDNF表达的调控。动物实验显示，E2和P4可增加子宫组织中BDNF信使核糖核酸（mRNA）或蛋白表达；同时，NGF、p75、TrkA和BDNF基因启动子及5′侧翼区域存在经典雌激素反应元件（EREs），为E2直接调控神经营养因子提供了分子依据。文章进一步提出，E2可通过调节神经营养因子及其他轴突导向分子，为子宫内膜和子宫肌层神经纤维提供营养支持。腹膜腔免疫微环境同样是重要环节，其中巨噬细胞是病灶中最丰富的免疫细胞之一。研究表明，CD68阳性巨噬细胞与感觉神经纤维紧密相关，且多为ERβ阳性；神经纤维可在E2依赖方式下募集巨噬细胞，而E2又可上调巨噬细胞中的BDNF和NT-3表达，增强其促神经生成能力。巨噬细胞还是NGF的重要来源，E2可通过诱导c-Fos并改变激活蛋白-1（AP-1）复合物组成，提高NGF启动子的转录活性。除巨噬细胞外，卵巢子宫内膜异位囊肿中的高E2水平还可促进肥大细胞募集和活化，后者释放NGF并促进神经生长和敏化，且与痛经严重程度相关。与之相对，孕激素治疗可抑制雌激素合成及ER活性，减少病灶细胞存活、局部血管生成和神经生成。小鼠模型显示，P4与E2联合处理可使异位病灶更小、血管更少，并降低Ki67、CD31、CCN1/Cyr61、促炎细胞因子及巨噬细胞浸润。地诺孕素（DNG）则可通过PR-A和PR-B抑制NGF表达，并涉及核因子κB（NF-κB）和AP-1通路，提示其缓解疼痛和改善病理状态可能部分依赖于对神经血管生成网络的干预。
Clinical Translation
在临床转化层面，文章指出一线治疗主要包括复方口服避孕药、孕激素及非甾体抗炎药，二线治疗包括促性腺激素释放激素激动剂和拮抗剂。虽然激素治疗可减轻疼痛并降低术后复发风险，但其避孕效应及类绝经症状限制了部分有生育需求患者的使用。因此，神经营养因子及其Trk受体，以及ERK、MAPK、PI3K和Akt等下游通路，被提出为潜在治疗靶点，可与激素治疗联合或独立应用。文中还讨论了BDNF和NGF作为生物标志物的潜力：BDNF在患者血浆中的升高与盆腔痛严重程度相关，对卵巢子宫内膜异位囊肿具有一定诊断价值；NGF血清水平升高也提示其可能成为候选标志物。但作者同时强调，精神障碍、镇痛药使用、疾病异质性及合并症均可能影响这些指标的解释，因此仍需更多研究加以验证。
5. Conclusions
文章最后总结认为，子宫内膜异位病灶优先形成于高血管化、高神经化环境中，提示血管生成与神经生成是疾病建立和进展的关键过程，并与重度疼痛密切相关。E2升高与P4抵抗共同构成特征性激素背景，扰乱子宫内膜基因调控和功能。当前证据支持性类固醇信号与神经营养因子通路之间存在关键互作：E2可主要通过ERβ上调巨噬细胞中的NGF和BDNF，促进与病灶生长和疼痛相关的神经血管生成；P4虽研究相对较少，但亦可能调节神经营养因子表达，而DNG等孕激素则可通过PR亚型抑制NGF。总体而言，激素、神经营养因子与神经血管重塑之间构成复杂调控网络，深入阐明该网络将有助于为伴重度疼痛的子宫内膜异位症患者发展个体化治疗策略。
