《Brain Sciences》：Non-Invasive Brain Stimulation for Core Symptoms of Chronic Primary Pain: A Meta-Analysis of RCTs
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背景/目的：慢性原发性疼痛（Chronic Primary Pain, CPP）是ICD-11新增的疾病分类，涵盖缺乏明确临床体征或病理生理学起源的慢性疼痛疾病。此类疾病可能共享中枢敏化这一共同神经机制——伤害性神经元对标准或阈下痛觉刺激呈现高反应性，导致痛觉
背景/目的：慢性原发性疼痛（Chronic Primary Pain, CPP）是ICD-11新增的疾病分类，涵盖缺乏明确临床体征或病理生理学起源的慢性疼痛疾病。此类疾病可能共享中枢敏化这一共同神经机制——伤害性神经元对标准或阈下痛觉刺激呈现高反应性，导致痛觉过敏。在此背景下，非侵入性脑刺激（Non-Invasive Brain Stimulation, NIBS）可通过靶向异常脑活动与连接改善CPP症状，成为极具潜力的干预工具。目前NIBS对CPP核心症状的影响尚未得到系统探索，本研究通过开展Meta分析，明确NIBS对CPP三大核心症状（疼痛强度、情绪困扰、功能残疾）的干预效应。方法：遵循PRISMA指南，检索截至2025年2月的4个数据库，纳入以英文发表、经同行评审的随机对照试验——研究对象为CPP患者，接受NIBS干预，且报告至少一项核心症状治疗前后或随访期的标准化量表评分。生活质量作为附加结局指标被纳入分析。结果：共纳入54项研究，其中真实刺激组1371例受试者，假刺激组1103例。研究发现，真实刺激在干预结束后即刻及1个月随访时均能显著改善CPP核心症状。Meta回归分析显示，CPP病程延长会降低情绪困扰的短期干预效应，同时削弱所有结局指标在1个月随访时的获益。结论：未来需进一步确立CPP管理中的NIBS标准化操作方案，探索更长随访周期的干预效果，并验证NIBS联合其他干预措施是否能提升疗效持久性。
1. 引言
慢性疼痛已成为全球公共卫生优先关注议题，世界卫生组织ICD-11修订版对其分类进行了优化，明确区分慢性原发性疼痛与慢性继发性疼痛。慢性原发性疼痛的核心特征为疼痛本身构成主要疾病，典型疾病包括偏头痛、持续性特发性面部疼痛、纤维肌痛等，诊断需满足疼痛持续超过3个月、伴显著情绪困扰（焦虑、抑郁、愤怒等）和/或功能残疾（日常活动与社会功能受损），且无法用其他疾病充分解释。中枢敏化被认为是CPP的共同病理机制：伤害性神经元对标准或阈下输入的反应性增强，导致痛觉过敏，这种中枢神经系统的异常可塑性改变了痛觉感知的神经基础。神经影像学研究证实，CPP患者存在广泛的结构与功能异常：结构上，岛叶、杏仁核、（下）丘脑、（旁）海马、前扣带回皮层、中央前回及额下回等痛觉处理与情绪调节相关区域的灰质、白质体积及皮质厚度降低；功能上，默认模式网络、突显网络、中央执行网络的连接异常，涉及认知与情感加工通路的紊乱。当前CPP的一线治疗为药物干预，包括非甾体类镇痛药、具镇痛作用的抗抑郁药、加巴喷丁类药物及阿片类药物，但临床试验显示其镇痛效果有限且不良反应发生率高，因此亟需替代或多模式联合干预策略。
非侵入性脑刺激技术通过调节异常脑活动与连接，在精神神经疾病干预中展现潜力，主要包括经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation, TMS）与经颅电刺激（Transcranial Electrical Stimulation, tES）。TMS通过强短磁脉冲诱发神经元去极化，重复经颅磁刺激（rTMS）及模式化协议（如间歇性/连续性θ短阵快速脉冲刺激，iTBS/cTBS）可产生长时程效应，其中iTBS以5Hz左右的θ频率发放高频脉冲簇，模拟脑内自然节律。tES包含经颅直流电刺激（tDCS）与经颅交流电刺激（tACS）：tDCS通过1~2mA恒流作用于头皮电极，阳极诱导皮质兴奋性升高，阴极则产生抑制作用；tACS以特定频率的交变电流调制生理性脑振荡。传统观点认为，低频rTMS（≤1Hz）、cTBS及阴极tDCS为抑制性协议，高频rTMS（>5Hz）、iTBS及阳极tDCS为兴奋性协议，但实际效应受刺激参数、靶点、脑网络状态及个体解剖、激素、遗传差异的共同影响。NIBS通过诱导长时程增强或抑制突触可塑性，重塑CPP相关的异常神经活动与连接，构成其在CPP中的应用理论基础。既往针对纤维肌痛、偏头痛等单一CPP疾病的Meta分析证实了NIBS的镇痛效应，但存在三方面局限：未覆盖ICD-11框架下所有CPP亚型，仅关注疼痛强度或发作频率而忽略情绪与功能结局，缺乏对随访期疗效持久性的系统评估。本研究首次以CPP整体为对象，定量评估NIBS对三大核心症状的干预效应，并探索刺激参数的调节作用。
2. 材料与方法
本研究严格遵循PRISMA指南，采用Cochrane协作网RCT偏倚风险工具进行质量评价。文献检索覆盖PubMed、Web of Science、Embase、Scopus四大数据库，检索时限截至2025年2月，检索词结合NIBS相关术语与MeSH树中的原发性疼痛标签。排除标准包括非英文文献、非原创研究（病例报告、综述等）、非人类样本、继发性疼痛、非治疗性NIBS应用、非RCT设计、无假刺激对照及数据不完整的研究。采用Rayyan平台进行双人盲法筛选，提取数据后经交叉核对确保一致性，缺失数据通过联系作者或WebPlotDigitizer软件从图中提取补全。
结局指标包括ICD-11定义的CPP三大核心症状（疼痛强度、情绪困扰、功能残疾）的治疗前后评分，次要结局为随访期数据及生活质量评分。效应量计算采用Hedge’s g，预处理后差值的相关系数设定为0.5并进行敏感性分析（0.25、0.75）。由于部分研究存在同一结局多个效应量（如不同刺激靶点、焦虑与抑郁分项评分），采用多层随机效应模型处理数据聚类问题，通过模型比较选择最优拟合方案。异质性评估采用Q统计量、I2统计量及预测区间，通过残差分析识别异常值并验证其影响。预设调节变量包括刺激技术（tDCS vs. rTMS）、靶点（初级运动皮层M1 vs. 背外侧前额叶皮层DLPFC）、协议类型（兴奋/抑制）、疾病亚型、盲法类型，连续变量包括疗程次数、TMS脉冲数、病程。根据Cochrane指南，亚组分析与Meta回归仅在每组至少纳入6项研究时开展。当I2<75%时，采用Pustejovsky-Rodgers修正的Egger回归检验评估发表偏倚。
3. 结果
3.1 研究筛选
初步检索获得5251篇文献，去重后排除2679篇不符合纳入标准的文献，对473篇全文进行筛选，最终纳入54项RCT。
3.2 研究质量评估
22.3%的研究为低偏倚风险，27.7%为高偏倚风险，其余50%存在部分担忧。偏倚风险最高的领域为干预实施偏差，主要源于受试者脱落且未进行意向性分析；随机化过程的偏倚风险较低，但部分研究存在分配序列隐藏不明确或组间基线差异问题；结局数据完整性及测量偏倚领域整体风险较低。
3.3 受试者人口学与临床特征
共纳入2474例受试者，真实刺激组1371例，假刺激组1103例，年龄范围为21~64岁，女性占比显著高于男性，23项研究仅纳入女性受试者。纳入疾病包括慢性广泛性疼痛（纤维肌痛，29项）、慢性原发性头痛/口颌面痛（9项）、慢性原发性肌肉骨骼痛（10项）、慢性原发性内脏痛（2项）、复杂性区域疼痛综合征（2项）及持续性躯体形式疼痛障碍（1项）。所有研究均依据ICD-11标准由研究人员回顾性分类，无研究入组时即采用正式CPP诊断。
3.4 NIBS协议特征：TMS研究
19项研究采用TMS干预，其中17项采用兴奋性方案：7项靶向M1（4项左侧M1，1项对侧M1，1项优势手对应M1，1项未明确侧别），5项靶向左侧DLPFC，3项同时设置M1与DLPFC刺激组，其余分别靶向次级体感皮层S2及内侧前额叶-前扣带回联合区。刺激频率为5~20Hz，单次时长5~37.5分钟，总脉冲数600~3000，疗程1~20次，强度为静息运动阈值（rMT）的70%~120%。仅3项研究采用抑制性方案（1Hz rTMS）。不良反应多为轻度短暂性头痛、耳鸣、头晕，两组发生率无显著差异。
3.5 NIBS协议特征：tES研究
35项研究采用tES干预，其中28项采用阳极tDCS，2项阴极tDCS，7项双半球协议。靶点分布为：M1相关22项（左侧12项、对侧6项、优势手对应4项），DLPFC相关10项（左侧6项、双侧4项），其余为混合靶点设计。tDCS强度1~2mA，电极面积25~35cm2，电流密度均值约0.10（范围0.025~0.5），疗程1~20次，单次时长15~22分钟。另有1项研究采用tACS靶向左侧M1，1项采用高清经颅超慢粉红噪声刺激（HD-tIPNS）调制0.0~0.1Hz超慢脑电活动，5项研究采用家庭式干预方案。不良反应主要为轻度短暂性头痛、颈部刺痛、皮肤发红，两组发生率无显著差异。
3.6 定量分析结果
3.6.1 主要结局：NIBS对疼痛强度的短期效应
纳入44项研究共53个效应量，三层模型拟合更优。合并效应量g=-0.63，95%CI[-0.85,-0.41]，p<0.001，提示真实刺激可产生中到大的镇痛效应。异质性来源中，58.3%来自研究间差异，19.5%来自研究内差异。剔除3个异常值后效应量仍显著（g=-0.55，95%CI[-0.74,-0.35]，p<0.001）。预设调节变量均无显著影响，因总异质性I2=77.75%，未进行发表偏倚检验。
3.6.2 主要结局：NIBS对情绪困扰的短期效应
纳入27项研究共44个效应量，采用两层随机效应模型。合并效应量g=-0.30，95%CI[-0.45,-0.16]，p<0.001，提示真实刺激可小幅但显著改善情绪困扰。异质性I2=59.71%，预测区间[-1.10,0.49]跨零，提示未来研究可能出现无效甚至负性效应。剔除1个异常值后效应量仍显著（g=-0.28，95%CI[-0.41,-0.14]，p<0.001）。修正Egger检验未发现发表偏倚（p=0.853）。亚组分析显示刺激技术呈边缘显著（p=0.062），rTMS效应量大于tDCS；Meta回归显示病程每增加1年，情绪困扰改善效应显著降低（p=0.007），疗程次数呈边缘正向预测效应（p=0.059）。
3.6.3 主要结局：NIBS对功能残疾的短期效应
纳入32项研究共41个效应量，采用两层随机效应模型。合并效应量g=-0.55，95%CI[-0.74,-0.35]，p<0.001，提示真实刺激可中度改善功能残疾。异质性I2=69.57%，预测区间[-1.58,0.49]。剔除2个异常值后效应量仍显著（g=-0.45，95%CI[-0.61,-0.29]，p<0.001）。修正Egger检验未发现发表偏倚（p=0.587），预设调节变量均无显著影响。
4. 讨论
本研究首次以ICD-11的CPP分类为基础，系统验证了NIBS对三大核心症状的短期与中期干预效应。短期结果显示，NIBS可显著改善疼痛强度、情绪困扰与功能残疾，与既往单一疾病研究结果一致。值得注意的是，本研究未发现刺激靶点对疗效的调节效应，可能与M1相关研究数量远多于DLPFC有关。生活质量评分未显示组间差异，可能源于其多维属性——生活质量改善更多通过核心症状间接实现，且纳入研究数量有限、评估工具异质性较高。随访分析显示，19项研究的1个月随访数据中，三大核心症状仍维持显著改善，效应量从小（情绪困扰）到大（疼痛强度、功能残疾）不等，支持NIBS可诱导长时程可塑性改变。机制层面，M1刺激可促进谷氨酸、GABA、5-羟色胺等神经递质释放及内源性阿片系统激活，DLPFC刺激可调节前扣带回皮层的痛觉与情绪处理功能，二者均可通过解剖与功能连接诱导大规模神经网络重构。
刺激技术的亚组分析显示，rTMS对功能残疾的改善效应优于tDCS，情绪困扰改善呈边缘显著，与最新NIBS临床应用指南中rTMS镇痛证据等级（A级）高于tDCS（B级）的结论部分吻合。Meta回归的关键发现为病程的负面调节作用：病程延长不仅降低情绪困扰的短期改善幅度，还显著削弱所有结局指标的1个月随访获益。这与精神分裂症、进食障碍等领域的“病程-治疗反应”负相关规律一致，可能源于长期CPP导致的顽固性神经可塑性异常，以及灾难化思维、反刍、注意力缺陷等继发性心理认知改变，提示早期干预的重要性。本研究中NIBS的应用模式包括单药治疗、附加治疗（联合原有稳定治疗方案）及增效治疗（联合物理、心理、药物干预），虽未纳入统计分析，但可能是异质性的来源之一，也为多模式联合干预提供了依据——NIBS诱导的神经可塑性可为认知行为疗法、接纳承诺疗法等心理干预的效果巩固提供生物学基础。
本研究存在以下局限：首先，纳入研究在疾病亚型、干预方案、评估工具等方面异质性较高，限制了结果的普适性解读；其次，仅22.3%的研究为低偏倚风险，需进一步规范CPP领域的NIBS研究设计；第三，疾病亚型分布不均，纤维肌痛占比过高，其他CPP亚型的证据不足；第四，情绪困扰仅以焦虑抑郁量表评估，未覆盖愤怒、挫败感等其他维度；最后，研究未预先注册方案。未来需开展标准化、长周期、多亚型的RCT，探索NIBS的最佳参数组合，验证联合干预的协同效应，并深入解析CPP的病理机制以优化靶点选择。
5. 结论
本研究证实NIBS可在短期与中期有效改善CPP的三大核心症状。未来研究需进一步明确长周期疗效，探索NIBS与其他干预手段的联合策略，阐明CPP的病理与修复机制，以建立循证、持久的标准化干预方案。
