阿尔茨海默病谱系中的认知离散度

《Journal of the International Neuropsychological Society》：Cognitive dispersion in the Alzheimer’s disease spectrum

　　

目的：主观认知下降（SCD）可能代表阿尔茨海默病（AD）最早可观察到的阶段，但识别有进展风险的个体仍具挑战性。认知离散度，或称个体内变异性-离散度（IIV-D），可能作为一种敏感的早期标志物。本研究考察了不同诊断组间的IIV-D，重点关注进展为更晚期疾病阶段的SCD和遗忘型轻度认知障碍（aMCI）进展者（SCD-p、aMCI-p）与非进展者（SCD-np、aMCI-np；未进展至更严重阶段）的比较。研究人员预期各组间IIV-D逐渐增大（AD > aMCI > SCD > 对照组），且进展者中更高。方法：研究纳入了来自魁北克阿尔茨海默病早期识别联盟（CIMA-Q）的308名65-94岁参与者（67名健康对照[HC]、126名SCD、79名aMCIymci、36名AD）。SCD和aMCI参与者随访长达八年（34名SCD-p、92名SCD-np；29名aMCI-p、50名aMCI-np）。协方差分析（ANCOVA）评估了基线跨域和言语记忆域内IIV-D、最大差异（MD）及域特异性偏离。结果：IIV-D随疾病严重程度增加而增大（HC = SCD < aMCI < AD）。在SCD参与者中，进展者较非进展者表现出更大的情景记忆偏离，主要由更差的逻辑记忆延迟回忆驱动。在aMCI中，进展者在所有指标（跨域和域内、IIV-D和MD）上均表现出更高的IIV-D，域特异性差异仅限于情景记忆。结论：这些发现表明IIV-D指标可以区分aMCI进展者与非进展者，但似乎不能提高对AD进展的预测准确性，且在SCD阶段可能尚未成为可靠的标志物。

该研究聚焦于阿尔茨海默病（AD）早期识别这一重要临床问题，探讨认知离散度即个体内变异性-离散度（IIV-D）作为疾病进展预测标志物的价值。研究背景源于AD作为全球性神经退行性疾病的严峻形势：随着人口老龄化加剧，AD患病率持续攀升，而现有诊断手段往往难以在疾病极早期进行有效识别。主观认知下降（SCD）被认为是AD最早可出现的行为学表现阶段，约27%的SCD个体进展为轻度认知障碍（MCI），14%进展为痴呆，且SCD可能先于痴呆出现长达十年之久。然而，由于SCD患者标准神经心理学测试结果通常在正常范围内，加之记忆主诉缺乏特异性，可能受抑郁、药物或睡眠障碍等因素影响，识别具有进展风险的个体面临重大挑战。与此同时，遗忘型轻度认知障碍（aMCI）作为正常老化与AD临床期之间的过渡阶段，每年约10%-15%进展为AD，但同样存在稳定不变或甚至逆转至正常的可能。因此，开发更为敏感、便捷且低成本的早期认知标志物成为亟待解决的科学问题。IIV-D反映个体在单一认知域或跨认知域上的表现波动性，可量化认知表现的一致性程度，其计算基于标准神经心理学测试，无需额外采集生物样本，具有非侵入、易获取的优势，有望作为传统均值比较方法的补充。基于此，研究人员利用CIMA-Q队列数据，系统考察IIV-D在AD连续谱系中的变化规律及其预测疾病进展的潜力。

研究人员开展了一项回顾性纵向研究，样本来源于CIMA-Q多中心队列。该队列成立于2013年，由魁北克省拉瓦尔大学、麦吉尔大学、蒙特利尔大学及舍布鲁克大学等多家机构的研究人员共同组建，旨在建立AD早期诊断体系、提供特征明确的队列资源，并通过后续临床研究识别可延缓认知衰退及AD进展的新治疗靶点。纳入分析的308名参与者（年龄65-94岁）alking出367名健康对照、126名SCD、79名aMCI及36名AD，其中SCD和aMCI组接受2-8年纵向随访。诊断分类依据主观认知主诉问卷、韦氏记忆量表第三版（WMS-III）逻辑记忆延迟回忆、蒙特利尔认知评估（MoCA）、临床痴呆评定量表（CDR）及美国国立老龄化研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）标准综合判定。进展状态通过基线与最终随访诊断比较确定：SCD进展者转化为aMCI或AD，aMCI进展者转化为AD或由早期进展为晚期aMCI。临床评估涵盖认知储备（Bartres认知储备问卷）、认知主诉（QAM记忆自评问卷）、日间嗜睡（Epworth嗜睡量表）、感知认知变化（认知变化指数CCI）、失眠（失眠严重指数ISI）、焦虑（老年焦虑量表GAI）、抑郁（老年抑郁量表GDS-30）及血管性痴呆风险（Hachinski缺血量表）等多维度内容。神经心理学测试组合包括情景记忆（WMS-III逻辑记忆延迟回忆、Rey听觉词语学习测验[RAVLT]延迟回忆）、语言（范畴词语流畅性、韦氏成人智力量表第三版[WAIS-III]词汇分测验）、额叶/皮层下功能（连线测试[TMT] B/A时间比、WAIS-III数字符号替换分测验[DSST]）及视空间功能（伯明翰物体识别量表[BORB]物体决策与线定向分测验）四大认知域。IIV-D指标计算采用Holtzer等建立的规范方法：跨域离散度为四个认知域复合z分数的标准差；言语记忆域内离散度基于RAVLT七项标准及过程分数（学习曲线、总回忆、 retroactive干扰、延迟回忆、侵入、再认、虚假再认）的z分数标准差；域特异性偏离为各认知域z分数与全局认知总分之差的标准化值；最大差异（MD）则为最高与最低z分数之差。统计分析采用IBM SPSS 29.0，以诊断分组为主效应进行协方差分析（ANCOVA），控制年龄、性别、抑郁及失眠等因素，组间两两比较采用Sidak校正，多重检验控制采用错误发现率（FDR）Benjamini-Hochberg校正（设定FDR=0.10），效应量报告偏η²，并通过受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）评估预测效能，组间AUC比较采用DeLong检验。

研究结果部分呈现如下：

人口统计学与临床特征：四组在认知主诉评分、感知认知变化及MoCA得分上存在预期差异；AD组Aβ42水平低于SCD组。进展者与非进展者比较显示，两组随访时间无显著差异，但进展者年龄更大；SCD进展者Aβ42和总Tau水平更低。

神经心理学测试与个体内变异性：跨域离散度存在显著组间差异（F(3,296)=39.51，p<0.001，η²_p=0.29），呈AD > aMCI > SCD = HC梯度；言语记忆域内离散度类似（F(3,294)=33.55，p<0.001，η²_p=0.26）。Pearson相关分析提示跨域IIV-D与血管健康（r=0.13，p=0.023）、认知主诉（r=0.20，p<0.001）及感知认知变化（r=0.20，p<0.001）呈弱正相关，但与认知储备、焦虑、抑郁及失眠无显著关联。

进展者与非进展者认知表现比较：逻辑记忆延迟回忆在SCD（F(1,122)=7.09，p=0.009，η²_p=0.06）和aMCI（F(1,76)=22.81，p<0.001，η²_p=0.23）进展者中均更低；RAVLT延迟回忆仅aMCI组有差异（F(1,76)=8.25，p=0.005，η²_p=0.10）。跨域离散度在SCD进展者与未进展者间无显著差异（F(1,123)=0.90，p=0.345），但aMCI进展者显著高于未进展者（F(1,76)=8.49，p=0.005，η²_p=0.10）；言语记忆域内离散度同样仅在aMCI中显示出进展者更高（F(1,76)=4.54，p=0.036，η²_p=0.06）。域特异性偏离方面，情景记忆偏离在SCD（F(1,123)=5.01，p=0.027，η²_p=0.04）和aMCI（F(1,76)=6.06，p=0.016，η²_p=0.07）进展者中均更大。MD指标仅aMCI组进展者与未进展者存在差异（跨域：F(1,76)=4.66，p=0.034，η²_p=0.06；域内：F(1,76)=4.04，p=0.048，η²_p=0.05）。

ROC分析：SCD进展预测中，仅逻辑记忆延迟回忆达到统计学显著性（AUC=0.67，p=0.003），与跨域IIV-D联合未能提升分类效能。aMCI进展预测中，跨域IIV-D显示较差分类能力（AUC=0.68，p=0.005），言语记忆域内IIV-D达一般水平（AUC=0.71，p=0.001），但与原始测试分数联合未改善预测表现。

讨论部分，研究人员首先指出尽管IIV-D未能超越传统神经认知测验的表现，但其作为量化个体内认知异质性的指标，可补充基于常模的评估方法并辅助临床解读。IIV-D在AD中最高、aMCI次之的模式与既往研究一致，反映了随疾病严重度增加认知表现一致性下降的规律。研究发现情景记忆偏离是跨域离散度的主要贡献因素，也是唯一区分SCD进展者与未进展者的变异性指标，这与AD早期即累及情景记忆的特征相符。然而，跨域IIV-D未能识别SCD进展者，可能由于该阶段认知功能尚在正常范围内波动，或随访时间相对不足（多数SCD进展者仅转化为aMCI而非AD）。值得注意的是，即使全局IIV-D未显著升高，域特异性偏离（如情景记忆偏离）仍可能提供有价值的信息。aMCI进展者在跨域和域内IIV-D、MD及各指标上均表现出更高的变异性，与其延迟回忆表现更差相一致，但语言流畅性虽存在组间差异却未转化为语言域偏离的增加，可能与测验敏感性有限有关。研究人员还探讨了IIV-D与血管因素的关联：弱但显著的正相关提示血管相关神经低效性可能部分解释跨域变异性的增加，而域内情景记忆变异性可能更多反映内侧颞叶结构如海马的功能状态。IIV-D与认知储备、神经精神症状的无关性可能与样本变异范围有限有关。研究优势包括：特征明确的纵向样本、长达八年的随访、覆盖AD全谱系的较大样本量、基于八项测验均衡采样多认知域的主要IIV-D指标、以及纳入认知储备等多维个体特征；局限性包括：诊断分类仅依据最终诊断可能遗漏中间转归、将早期至晚期aMCI转化视为进展可能高估进展率、IIV-D估计依赖健康对照参考组的特征、缺乏神经影像和尸检数据、SCD长期转归不确定、SCD情景记忆偏离结果未通过更严格的FDR校正、SCD主诉可能受非记忆因素影响，以及CIMA-Q特定测验组合对IIV-D敏感性的固有限制。

研究结论指出：IIV-D作为AD进展的潜在指标，是一种低成本、非侵入性且可从标准神经心理评估中便捷获取的测量工具，在临床和研究场景中均具有可及性。尽管IIV-D有助于刻画认知特征及识别明显衰退前的细微变化，特别是在aMCI阶段，但其对诊断精度的贡献似乎有限。为促进其更广泛的临床应用，未来研究应致力于标准化IIV-D计算方法并建立参考值以指导临床实践。