《Frontiers in Neurology》：Primary headache disorders susceptibility is associated with fasting-related headache: evidence from a multinational study across 14 countries
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背景：禁食相关性头痛既往多归因于脱水、咖啡因戒断及睡眠紊乱，但既存原发性头痛障碍可能同样在决定易患性方面发挥重要作用。目的：明确斋月禁食期间头痛的患病率、临床特征及预测因素，并探索本研究中评估的既存原发性头痛障碍与生活方式相关因素对禁食期间头痛发生的相对贡献。
背景：禁食相关性头痛既往多归因于脱水、咖啡因戒断及睡眠紊乱，但既存原发性头痛障碍可能同样在决定易患性方面发挥重要作用。目的：明确斋月禁食期间头痛的患病率、临床特征及预测因素，并探索本研究中评估的既存原发性头痛障碍与生活方式相关因素对禁食期间头痛发生的相对贡献。方法：该多国横断面调查覆盖14国，观察斋月禁食的成人（18–65岁）完成17项问卷。斋月期间头痛为主要结局。采用分类回归树（Classification and Regression Tree, CRT）建模识别预测因素并刻画禁食相关性头痛特征。结果：头痛发作主要集中于午后/开斋前时段，54.6%的病例在开斋后缓解。在探索性CRT模型中，既存原发性头痛障碍，特别是偏头痛（migraine），与本研究中评估的生活方式变量相比，与禁食期间头痛发生的相关性更强。结论：禁食相关性头痛患病率较高，受生活方式相关因素及潜在头痛易患性的共同影响。原发性头痛障碍病史与斋月禁食期间头痛发生密切相关，这凸显了在评估易感性时除考虑禁食相关暴露外，还需综合个体头痛病史的重要性。
该论文发表于《Frontiers in Neurology》，旨在探讨斋月禁食期间头痛的流行病学特征及其影响因素，挑战传统上将禁食相关性头痛单纯归因于生活方式因素的观点。
研究背景与问题：禁食相关性头痛传统上被概念化为继发性头痛，主要由脱水、咖啡因戒断和睡眠紊乱等生活方式相关因素驱动。尽管这些因素与禁食相关性头痛密切相关，但无法完全解释为何部分禁食者出现头痛而另一些则否。个体间易患性差异可能具有相关性。斋月期间提供相对均一的禁食条件以检验这些关系。然而，既往研究存在地理范围局限、方法学异质性大、多聚焦于潜在诱因而非个体易患性等问题。特别是既存原发性头痛障碍（尤其是偏头痛）的独立贡献在既往研究中尚未得到充分量化。《国际头痛障碍分类第3版》（International Classification of Headache Disorders, 3rd Edition, ICHD-3）将"归因于禁食的头痛"归类为归因于稳态障碍的继发性头痛，其诊断标准要求为弥漫性、非搏动性、通常轻中度疼痛，在禁食至少8小时期间发生且由禁食引起，进食后缓解。但该定义可能未能充分反映长期、重复性禁食（如斋月期间）背景下头痛发作的临床多样性。全球大量人口每年观察斋月，因此理解禁食相关性头痛的流行病学及决定因素不仅与临床诊治相关，也具有更广泛的群体健康意义。新兴证据提示禁食可能更少作为头痛的原发性病因，而更多是作为显露潜在易患性的触发因素，尤其在具有敏化三叉神经血管系统（trigeminovascular system）的个体中。这提示禁食相关性头痛除禁食相关生活方式暴露外，还可能反映个体对头痛的易患性差异。
研究人员开展了什么研究：该研究为覆盖14国的多国横断面调查，采用混合招募策略（临床环境中经医师协助的数据收集与安全在线平台直接自填相结合），于2023年3月22日至4月22日斋月期间开展。纳入18–65岁观察斋月禁食的成年人，最终2,358名参与者纳入分析，主要来自土耳其、突尼斯、利比亚、摩洛哥、科威特和阿联酋等国。研究工具为基于ICHD-3症状导向框架开发的结构化17项问卷，收集人口学特征、生活方式因素、头痛病史及禁食相关性头痛特征等信息。主要结局为最近一个斋月期间头痛发生情况；次要结局为2023年斋月禁食期间头痛经历及其特征（发作时间、部位、伴随症状、开斋后反应、急性用药使用等）。统计分析采用SPSS 23.0进行描述性统计，并构建探索性CRT模型识别风险特征及预测因素间交互作用。CRT采用Twoing算法，通过剪枝（最大树深度5层、子节点最小样本量50）和分割样本验证（训练集60%、测试集40%）控制模型复杂度与泛化能力，以分类准确率评估预测性能。
主要发现与意义：研究得出多项重要结论。第一，禁食相关性头痛患病率较高，74.6%的参与者报告2023年斋月禁食期间出现头痛，68.5%报告最近一个斋月发生头痛，提示该问题在禁食人群中极为普遍。第二，头痛发作具有特定时间模式，主要集中于午后及开斋前时段（分别为37.8%和37.5%），支持头痛与累积性禁食相关生理应激存在时间关联的假说。第三，头痛表现呈现异质性特征，疼痛多为中度强度（平均数字评定量表 Numerical Rating Scale, NRS 6.5±1.7），兼具紧张型（55.7%）和搏动性（53.3%）特点，多种伴随症状常见（疲劳47.7%、恶心45.3%、畏声41.2%、畏光34.5%），且仅约半数（54.6%）在开斋后缓解。第四，既存原发性头痛障碍是禁食期间头痛发生的最强预测因素，在CRT模型中规范化重要性达100%，远超生活方式因素；其中偏头痛类型的相对重要性为64.2%。第五，在无原发性头痛障碍病史者中，年轻年龄和习惯性咖啡/茶消费可对风险进一步分层。第六，急性药物使用率虽高（80.6%，主要为对乙酰氨基酚、萘普生、布洛芬），但与头痛严重程度无关联，且曲坦类药物使用率低，提示实际治疗实践与证据之间存在差距。该研究的重要意义在于：挑战了禁食相关性头痛单纯由生活方式因素驱动的传统观点；提出禁食相关性头痛应理解为禁食相关生理变化作用于个体易患性背景的结果；为斋月前针对高风险人群（特别是有偏头痛或慢性头痛病史者）进行风险分层和靶向预防性咨询提供了依据；同时为未来前瞻性、日记法研究结合客观评估手段以深入阐明机制指明了方向。
研究方法与关键技术：多国横断面问卷调查研究；基于ICHD-3的症状导向型结构化问卷开发与应用；混合招募策略（临床医师协助+在线自填）；分类回归树（CRT）建模预测分析，采用Twoing算法、剪枝优化及分割样本验证；描述性统计与变量重要性分析。样本来源为2023年斋月期间14国2,358名成人禁食者。
研究结果介绍：
一般特征：共2,358名参与者纳入最终分析，来自14国。女性约占68%，68.0%年龄≥30岁。约半数来自土耳其，其次为突尼斯（7.4%）、利比亚（6.3%）、摩洛哥（6.2%）等。17.6%为吸烟者，62.8%习惯性以咖啡或茶开始一天。
斋月期间头痛特征：1,760名参与者（74.6%）报告2023年斋月禁食期间头痛。发作时间以午后（37.8%）和开斋前（37.5%）最为常见；疼痛性质兼具紧张型（55.7%）和搏动性（53.3%）特征；部位以前额（43.4%）和双侧（30.2%）为主；超过半数发作持续>2小时。伴随症状中疲劳（47.7%）、恶心（45.3%）、畏声（41.2%）、畏光（34.5%）最为常见。仅54.6%报告开斋后缓解。
禁食头痛的药物治疗：80.6%报告使用急性期药物，主要为对乙酰氨基酚（62.7%）、萘普生（28.3%）、布洛芬（19.5%），曲坦类使用相对少见。用药者与未用药者平均头痛严重程度无差异（7.08 vs. 7.00；p=0.95）。
与斋月期间头痛相关的因素：CRT模型训练集分类准确率70.7%，测试集69.2%，预测性能中等。变量重要性分析显示：慢性头痛病史（100.0%）、偏头痛类型（64.2%）、搏动性头痛特征（37.6%）、咖啡/茶消费（27.8%）、紧张型头痛特征（22.4%）、吸烟状态（21.4%）、年龄（16.0%）依次为重要预测因子。决策树根节点显示68.6%参与者最近一个斋月发生头痛，首个分割变量为既存原发性头痛障碍病史；有该病史者斋月头痛患病率显著更高。后续分割进一步将参与者分层为不同风险亚组，终端节点头痛概率范围为38.9%至80.8%。在无原发性头痛障碍病史者中，年轻年龄和习惯性咖啡/茶消费贡献进一步风险分层，吸烟的附加区分作用有限。
讨论与结论部分总结：
研究结论指出，禁食相关性头痛在斋月期间患病率很高。禁食相关暴露与潜在头痛易患性均可能贡献其发生，其中既存原发性头痛障碍者（特别是偏头痛患者）显得尤为易感。这些发现有助于指导禁食人群的风险分层和更具针对性的预防策略。
讨论部分首先强调，该大规模多国研究挑战了禁食相关性头痛主要由生活方式因素驱动的传统观念。研究结果提示，既存原发性头痛障碍（尤其是偏头痛）患者可能在斋月期间更易发生头痛，这与当前将偏头痛理解为感觉处理和稳态脆弱性改变所致障碍的观点一致。虽然咖啡因戒断、睡眠紊乱和脱水等因素长期被认为与禁食相关性头痛有关，但本研究中生活方式因素的相对贡献未能直接评估，这或许部分解释了既往较小规模或地理局限研究不一致的发现。
研究人员指出，本研究考察的是禁食期间发生的头痛，而非依据ICHD-3标准确立"归因于禁食的头痛"诊断。高频率的搏动性疼痛、恶心、畏光和畏声，以及仅约半数参与者报告开斋后缓解的现象，提示许多报告的发作可能代表了由禁食触发的基础性原发性头痛（特别是偏头痛）。因此，研究发现应被理解为描述禁食期间头痛的发生，而非确认所有受影响参与者均符合ICHD-3的禁食归因性头痛标准。
观察到的混合性头痛表型（兼具紧张型和搏动性特征）进一步支持禁食相关性头痛代表异质性谱系而非单一诊断实体的观点。该谱系可能包括非特异性稳态相关性头痛和基础性偏头痛的禁食触发加重。高频率伴随症状提示禁食相关性头痛的负担超越疼痛强度本身，反映了禁食期间更广泛的神经生物学失调。
高急性药物使用率（主要为对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药 Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAIDs），且与头痛严重程度无关联，提示真实世界禁食条件下治疗实践与效果之间可能存在错配。这可能与用药时机延迟或非最优化有关，许多人推迟至开斋 jersey后用药或于封斋饭时服药，可能错过禁食期间生理应激累积后的最佳治疗窗口。相比之下，既往随机对照试验已证明斋月前使用长效环氧合酶-2（Cyclooxygenase-2, COX-2）抑制剂等预防性策略的有效性，凸显了证据与临床实践之间的潜在差距以及预期性管理策略的重要性。
临床意义方面，有偏头痛或慢性头痛病史的个体应被视为斋月前的高风险群体。针对性斋月前咨询，包括优化预防性治疗、调节睡眠模式、逐步调整咖啡因摄入等，可能减轻禁食相关性头痛负担。聚焦于易感个体的风险分层方法可能比 uniform 适用于所有禁食人群的生活方式推荐更为有效。
研究人员认为，禁食相关性头痛不太可能由单一机制解释。斋月期间常见变化（减少液体摄入、改变睡眠时间表、咖啡因消费波动、代谢变化）均可能贡献头痛发生，但这些因素的作用在个体间不太可能均一。队列中有原发性头痛障碍病史者更持续地报告禁食期间头痛，这并非否定生活方式因素的作用，而提示此类暴露可能在已具有头痛易感性的个体中影响更大。由此，禁食相关性头痛最宜被理解为禁食相关生理变化作用于个体易患性背景的结果。
关于方法学考量，CRT结果应谨慎解读，鉴于其探索性特点及缺乏传统多变量效应估计。分析主要目的为识别临床可解释的黄组模式及层次性关联，以指导未来假设驱动研究。局限性包括：横断面设计无法建立因果关系；自填在线问卷存在回忆偏倚和自我选择偏倚；头痛诊断未经临床确认而基于自报病史和症状特征；缺乏水合状态、咖啡因消费、睡眠参数和代谢变化等 UNESCO 客观测量；超过半数参与者来自土耳其且女性占约三分之二可能限制结果泛化性；多在线渠道传播导致无法计算正式应答率；探索性CRT方法无法提供校正的效应估计或建立预测因素间独立因果关系，所识别的关联和层次变量结构应被审慎看待并主要视为假设生成性质。
尽管存在上述局限，大样本量和覆盖14国的多国招募增强了研究发现的外部效度及其跨文化和地理背景的相关性。未来需开展前瞻性、日记法研究，结合水合状态、代谢状况、睡眠和昼夜节律的客观评估，以更好地特征化时间关系并阐明禁食相关性头痛的机制。既往在斋月及其他宗教禁食期（如赎罪日 Yom Kippur）期间进行的研究同样报告了禁食期间头痛发生率增加，尽管这些研究通常受限于较小样本量和更局限的人群。
