在类精神病小鼠模型中，氯胺酮通过JNK信号通路促进组蛋白H3（Ser10）的磷酸化，并通过对海马体的多组学分析得以证实

《Behavioral and Brain Functions》：Ketamine enhances histone H3 (Ser10) phosphorylation via JNK signaling and multi-omics profiling of the hippocampus in a psychotic-like mouse model

　　

摘要

氯胺酮是一种分离性麻醉剂，它能引发与精神病样表型相关的行为和分子变化。然而，将它的细胞效应与行为结果联系起来的表观遗传机制目前尚不明确。在本研究中，我们发现氯胺酮会在海马体神经元（HT22细胞）以及小鼠海马体中引发组蛋白H3 Ser10的磷酸化，这一效应主要由JNK通路激活驱动。重要的是，使用SP600125药物抑制JNK不仅能够逆转这种表观遗传标记，还能显著减轻氯胺酮引起的过度活动及认知缺陷。在氯胺酮作用30分钟后对海马体进行多组学分析后，我们发现了转录和染色质可及性方面的协同变化。我们找到了262个差异表达基因（如MAP3K9），这些基因与MAPK信号通路及神经活性配体-受体通路相关，同时还发现了165个染色质可及性存在差异的区域，通过基序分析可知CTCF是其中的关键调控因子。我们的研究结果表明，JNK介导的H3S10磷酸化可能在氯胺酮暴露与精神病样表型之间起关键作用，它为将应激敏感信号传导与快速的染色质重塑及持续的转录重编程联系起来提供了机制框架。这项研究为针对精神病的新型治疗靶点提供了可能，这些靶点都与JNK–H3S10磷酸化轴有关。

图形摘要

氯胺酮是一种分离性麻醉剂，它能引发与精神病样表型相关的行为和分子变化。然而，将它的细胞效应与行为结果联系起来的表观遗传机制目前尚不明确。在本研究中，我们发现氯胺酮会在海马体神经元（HT22细胞）以及小鼠海马体中引发组蛋白H3 Ser10的磷酸化，这一效应主要由JNK通路激活驱动。重要的是，使用SP600125药物抑制JNK不仅能够逆转这种表观遗传标记，还能显著减轻氯胺酮引起的过度活动及认知缺陷。在氯胺酮作用30分钟后对海马体进行多组学分析后，我们发现了转录和染色质可及性方面的协同变化。我们找到了262个差异表达基因（如MAP3K9），这些基因与MAPK信号通路及神经活性配体-受体通路相关，同时还发现了165个染色质可及性存在差异的区域，通过基序分析可知CTCF是其中的关键调控因子。我们的研究结果表明，JNK介导的H3S10磷酸化可能在氯胺酮暴露与精神病样表型之间起关键作用，它为将应激敏感信号传导与快速的染色质重塑及持续的转录重编程联系起来提供了机制框架。这项研究为针对精神病的新型治疗靶点提供了可能，这些靶点都与JNK–H3S10磷酸化轴有关。

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