《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：Specific HLA-DRB1 Alleles Associate With Anti-Caspr1 and Anti-CNTN1 Autoantibodies in Autoimmune Nodopathies
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背景与目的：本研究描述了抗接触蛋白1（CNTN1）阳性和抗接触蛋白相关蛋白1（Caspr1）阳性自身免疫性结旁病（AN）患者中人类白细胞抗原（HLA）II类等位基因的频率。方法：研究纳入了来自19家不同欧洲医院的44名AN患者和50名血清阴性慢性炎性脱髓鞘性多
背景与目的：本研究描述了抗接触蛋白1（CNTN1）阳性和抗接触蛋白相关蛋白1（Caspr1）阳性自身免疫性结旁病（AN）患者中人类白细胞抗原（HLA）II类等位基因的频率。方法：研究纳入了来自19家不同欧洲医院的44名AN患者和50名血清阴性慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）患者。其中30名AN患者具有抗接触蛋白1（CNTN1）抗体，11名具有抗接触蛋白相关蛋白1（Caspr1）抗体，3名同时具有针对这两种蛋白的抗体。对HLA-DRB1进行了4位数等位基因水平的基因分型，并将携带每个等位基因的个体百分比与从等位基因频率数据库中获取的一般人群数据进行了比较。结果：HLA-DRB1*11等位基因在抗CNTN1阳性患者中出现的比例高于血清阴性CIDP患者和一般人群（46.7% 对 18% 对 28.4%），其比值比分别为3.99（置信区间[CI] = 1.44 至 11.03，p = 0.01）和2.2（CI = 1.07 至 4.53，p = 0.04）。HLA-DRB1*03:01等位基因在抗Caspr1阳性患者中出现的比例显著高于CIDP患者和一般人群（64.3% 对 22% 对 24.2%），其比值比分别为6.38（CI = 1.77 至 22.99，p = 0.007）和5.64（CI = 1.876 至 16.96，p = 0.002）。在抗Caspr1阳性组中，研究人员纳入了3名在急性期同时存在抗CNTN1和抗Caspr1蛋白抗体的患者，其中抗CNTN1抗体在慢性期消失。讨论：HLA-DRB1*11等位基因与AN患者中检测到抗CNTN1抗体相关，而HLA-DRB1*03:01等位基因与抗Caspr1抗体相关。此外，本研究提示，针对Caspr1和CNTN1的抗结旁抗体在少数AN患者中存在。这些数据强化了以下观点：这些患者代表了具有特定临床特征和风险因素的亚组，这些特征与血清阴性CIDP患者以及其他AN患者不同。然而，需要进一步研究来阐明这些关联的功能相关性及其病理生理学意义。
**自身免疫性结旁病中HLA-DRB1等位基因与抗CNTN1及抗Caspr1抗体的关联性研究解读**
**一、研究背景与意义**
自身免疫性结旁病（Autoimmune Nodopathies, AN）是一类与靶向郎飞结的自身抗体相关的周围神经疾病，这些抗体包括抗神经束蛋白155（Neurofascin 155, NF155）、抗接触蛋白1（Contactin 1, CNTN1）、抗接触蛋白相关蛋白1（Contactin-associated protein 1, Caspr1）或抗泛神经束蛋白（pan-neurofascin, pan-NF）抗体。AN约占符合慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy, CIDP）诊断标准患者的5-10%。由于其独特的临床、病理特征及对治疗的反应，AN现被视为一个独立的鉴别诊断类别。抗CNTN1抗体患者通常表现为快速进展的感觉运动性神经病，以远端无力为主，伴有感觉性共济失调，且常对静脉注射免疫球蛋白（IV Immunoglobulins, IVIg）反应不佳。抗Caspr1表型则以急性或亚急性起病为特征，伴有感觉运动受累，包括早期轴索运动损害、感觉性共济失调、疼痛、面肌无力、眼肌麻痹或呼吸衰竭。近期有病例报告了在急性起病的神经病患者中同时存在分别针对Caspr1和CNTN1蛋白的双重阳性抗体。
抗CNTN1和抗Caspr1抗体主要为免疫球蛋白G4（IgG4）亚型，该亚型不能激活补体且通过Fcγ受体介导的炎症细胞活化能力减弱，尽管在疾病急性期，这些抗体也可能为IgG3亚型。驱动这些自身抗体产生的病因学因素尚不清楚，且与其出现相关的遗传风险因素此前未见报道。先前研究已证实抗NF155 AN与人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen, HLA）II类的等位基因HLA-DRB1*15存在强关联。在易患系统性或器官特异性自身免疫性疾病的基因中，HLA是最相关的一组。位于6号染色体的HLA II类基因座由一组多态性基因组成，其单倍型产物参与并对外源性抗原提呈至关重要。对于B细胞，HLA II类介导的抗原提呈与其他共刺激信号一起促进类别转换、记忆形成，并与抗体产生相关，且HLA II类等位基因与多种IgG4介导的疾病密切相关。然而，HLA基因型与抗CNTN1和抗Caspr1 AN之间的关系尚未得到研究。因此，本研究旨在描述抗CNTN1和抗Caspr1阳性患者中HLA II类DRB等位基因的频率，以评估是否存在可能驱动疾病发展的遗传易感因素。
本研究发表在《Neurology Neuroimmunology 》期刊上，其重要意义在于首次系统性地揭示了特定HLA-DRB1等位基因（HLA-DRB1*11和HLA-DRB1*03:01）分别与抗CNTN1和抗Caspr1 AN的关联，为理解这些罕见自身免疫性神经病的免疫遗传学基础提供了关键证据，并进一步支持了AN作为CIDP谱系内具有独特免疫学特征的亚组的分类观点。
**二、主要研究方法**
研究人员开展了一项多中心回顾性研究。研究队列包括从19家欧洲医院收集的44例AN患者（30例抗CNTN1阳性，11例抗Caspr1阳性，3例双重阳性）和50例血清阴性CIDP患者作为对照。抗体检测采用基于细胞的检测法（Cell-Based Assay, CBA）和酶联免疫吸附试验（ELISA）。使用DNA测序分析对AN患者进行HLA-DRB1基因的4位数等位基因分型，并将携带频率与从等位基因频率数据库中获取的、根据患者来源国加权计算的一般人群数据进行比较。此外，对3例双重阳性患者进行了完整的HLA I类和II类等位基因分型。研究人员还进行了计算机模拟分析，使用IEDB NetMHCIIpan和ProPred工具预测HLA-肽段结合亲和力，并使用Kolaskar和Tongaonkar抗原性评分预测CNTN1和CASPR1的抗原靶点。统计分析采用Fisher精确检验、比值比（Odds Ratio, OR）和置信区间（Confidence Interval, CI）计算，并使用Bonferroni校正进行多重比较调整。
**三、研究结果**
**1. 抗CNTN1抗体与HLA-DRB1*11的关联**
在30例抗CNTN1阳性AN患者中，携带HLA-DRB1*11等位基因（包括HLA-DRB1*11:01、*11:02、*11:03、*11:04）的患者比例显著高于血清阴性CIDP患者（46.7% 对 18%；OR = 3.99，CI = 1.44–11.03，p = 0.01）和一般人群（46.7% 对 28.4%；OR = 2.2，CI = 1.07–4.53，p = 0.04）。此外，虽然只有6例抗CNTN1阳性患者携带HLA-DRB1*14等位基因（*14:01和*14:04），但其携带者比例也显著高于CIDP患者（20% 对 2%；OR = 12.25，CI = 1.39–107.6，p = 0.01），但与一般人群比较的统计学显著性在调整后减弱。
**2. 抗Caspr1抗体与HLA-DRB1*03:01的关联**
在14例抗Caspr1阳性患者（包括11例单纯抗Caspr1阳性和3例双重阳性）中，携带HLA-DRB1*03:01等位基因的比例显著高于血清阴性CIDP患者（64.3% 对 22%；OR = 6.38，CI = 1.77–22.99，p = 0.0068）和一般人群（64.3% 对 24.2%；OR = 5.64，CI = 1.876–16.96，p = 0.0018）。值得注意的是，3例双重阳性患者均携带HLA-DRB1*03:01等位基因。
**3. 计算机模拟分析结果**
计算机模拟预测显示，特定的CNTN1衍生肽段与DRB1*11等位基因具有较高的预测结合亲和力，且预测的抗原性肽段区域与高亲和力结合肽段区域存在显著重叠。然而，对于Caspr1蛋白和DRB1*03等位基因，预测的提呈肽段与抗原性区域之间未发现重叠。
**4. 同时存在抗Caspr1和抗CNTN1抗体的患者特征**
研究检测到3例同时存在抗CNTN1和抗Caspr1抗体的患者，临床表现为侵袭性快速起病的神经病。抗体亚型分析显示，在2例患者中以IgG4为主（伴IgG3），另1例急性起病患者以IgG3为主。随访显示，其中1例患者治疗后仅残留抗Caspr1抗体，另1例患者血浆置换后抗体完全消失，第3例患者抗CNTN1抗体滴度下降更为显著。这3例患者共享一个同质的HLA II类单倍型，包括DRB1*03、DQB1*02、DQB1*06和DPB1*04。
**四、讨论与结论**
讨论部分指出，本研究首次描述了抗Caspr1 AN与HLA-DRB1*03:01等位基因（64.3%的病例中存在）以及抗CNTN1 AN与HLA-DRB1*11等位基因（47%的病例中存在）之间的关联。这是继抗NF155 AN与HLA-DRB1*15强关联之后，第二项描述AN患者与遗传风险因素相关的研究。与抗NF155 AN相比，本研究中发现的关联强度较弱，提示HLA在这些疾病变体的发展中可能不扮演同等重要的角色，HLA-DRB1*11或HLA-DRB1*03:01的存在可能与其他风险因素协同增加患病风险。与血清阴性CIDP队列的比较显示，在抗CNTN1和抗Caspr1患者中，特定DRB1等位基因频率存在显著差异，这支持了这些特异性自身抗体的存在定义了CIDP更广泛谱系内一个独特的免疫遗传学亚组，强化了该疾病的异质性观念。
关于双重阳性患者，研究证实针对Caspr1和CNTN1表位的抗结旁抗体存在于少数具有CIDP临床表型的患者中。这些患者在最初阶段同时存在针对两种表位的抗体，但在随访（治疗后）中抗体可能仅识别Caspr1。有趣的是，这3例患者共享相同的HLA易感等位基因（HLA-DRB1*03:01）。他们对治疗的反应与队列中其他患者相似，包括对IVIg反应不佳，而接受利妥昔单抗治疗的患者反应良好。研究人员据此提出可将靶向CNTN1/Caspr1复合物的抗体患者分为三类：单纯抗CNTN1抗体、单纯抗Caspr1抗体以及同时靶向两者的抗体患者，后者在随访中表现与抗Caspr1患者相似且共享相同的HLA易感等位基因。
计算机模拟数据为DRB1*11等位基因提呈CNTN1衍生肽段提供了支持，但关于Caspr1的类似关联未能通过模拟证实。研究承认了样本量小、人群异质性、仅限于DRB1等位基因分析以及多重比较校正导致统计效能受限等主要局限性。尽管如此，观察到的差异幅度表明这些关联具有相关性。
**研究结论**：HLA-DRB1*11等位基因与AN患者中出现抗CNTN1抗体相关，而HLA-DRB1*03:01等位基因与抗Caspr1抗体相关。这些数据强化了以下观点：这些患者代表了具有特定临床特征和风险因素的亚组，这些特征不同于血清阴性CIDP患者和其他AN患者。然而，需要更大规模队列的进一步研究来确认这些结果，并阐明这些关联的功能相关性及其病理生理学意义。
