Ma/Ma2相关性自身免疫病中以孤立性周围神经系统（Peripheral Nervous System, PNS）为表现形式的临床特征分析

《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：Isolated Peripheral Nervous System Presentation in Ma/Ma2-Associated Autoimmunity

　　

摘要 目的：Ma/Ma2相关性神经系统自身免疫病通常以中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）受累为特征，但孤立性周围神经系统（Peripheral Nervous System, PNS）表现罕见报道。本研究旨在描述伴抗Ma/Ma2抗体且表现为孤立性PNS受累患者的发生率及临床综合征类型。 方法：研究人员在经组织基法（Tissue-Based Assay, TBA）和线性免疫印迹（Line-Blot）确诊的Ma/Ma2相关性神经系统综合征多中心队列中进行巢式病例系列研究，纳入表现为孤立性PNS症状的患者。 结果：在212例Ma/Ma2抗体相关性神经系统综合征患者中，7例（3%）表现为孤立性PNS受累（中位年龄68岁；女性4/7）。PNS综合征包括感觉神经元病（Sensory Neuronopathy, n=3）、脊髓神经根病（Myeloradiculopathy, n=1）、神经根丛神经病（Radiculoplexopathy, n=1）、运动神经元病（Motor Neuronopathy, n=1）及多发性单神经炎（Multiple Mononeuropathy, n=1）。所有患者抗Ma2阳性，6例受检者中2例（33%）检出Ma抗体（抗Ma1及Ma2蛋白）。6例（86%）发现相关肿瘤：胸膜间皮瘤、口腔鳞癌、睾丸癌、肺癌、乳腺癌及B细胞淋巴瘤。5例接受免疫治疗、抗肿瘤治疗或联合治疗。中位随访23个月，3例症状改善或稳定，4例进展。 讨论：孤立性PNS受累是Ma/Ma2相关性自身免疫病的罕见表现。对于神经元病及原因不明的非长度依赖性周围神经病，应考虑检测Ma/Ma2抗体。

本文解读基于发表于《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》的研究论文《Isolated Peripheral Nervous System Presentation in Ma/Ma₂-Associated Autoimmunity》。

一、研究背景与立项依据

抗Ma₂抗体（Anti-Ma₂antibodies）最早在伴边缘系统及脑干脑炎和睾丸生殖细胞瘤的患者中被发现，典型靶抗原为PNMA2（Paraneoplastic Ma Antigen 2）。部分患者可同时检出抗Ma抗体（识别Ma1/PNMA1及Ma₂/PNMA2），肿瘤谱扩展至肺癌等，仍以CNS（中枢神经系统，Central Nervous System）受累为主。既往零星个案提示Ma/Ma₂相关自身免疫偶可累及PNS（周围神经系统，Peripheral Nervous System）或脊髓，但大样本中孤立性PNS表现的发生率、临床谱系及伴发肿瘤情况尚未明确。由于副肿瘤性感觉神经元病（Sensory Neuronopathy, SN）或神经根丛病变常需排查Hu(ANNA-1)、CV2(CRMP5)等经典副肿瘤神经抗体，而Ma/Ma₂是否为孤立性PNS综合征的致病/伴随抗体仍存疑，因此研究人员开展此项巢式病例系列研究，以明确Ma/Ma₂抗体阳性患者中孤立性PNS受累的频率、表型、肿瘤关联及预后，为临床筛查提供依据。

二、主要技术方法与队列来源

研究人员采用多中心国际协作巢式病例系列设计，病例来源于西班牙巴塞罗那Hospital Clínic、法国里昂副肿瘤神经综合征与自身免疫性脑炎参比中心及美国Mayo Clinic经血清/脑脊液组织基法（Tissue-Based Assay, TBA）和线性免疫印迹（Line-Blot）确认Ma/Ma₂抗体阳性的神经系统综合征队列（总n=212）。纳入标准为临床表现为孤立性PNS受累（可伴脊髓受累但PNS症状占主导）。通过回顾性病历复习收集人口学、临床表现、抗体结果（含细胞基法Cell-Based Assay, CBA）、肿瘤诊断、脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）检查（细胞数、寡克隆区带Oligoclonal Bands, OB）、脊柱MRI、神经肌电图（Electromyography/nerve conduction study, EMG/NCV）及随访改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）。采用描述性统计分析。研究经各参与中心伦理委员会批准，受试者签署样本及数据科研使用知情同意书。

三、研究结果

Results（结果）

在212例Ma/Ma₂抗体相关神经系统综合征中，7例（3%）为孤立性PNS受累（中位发病年龄68岁，范围46–80岁；女性4例）。1例合并脊髓炎（脊髓神经根病）。起病呈亚急性者5例（71%），就诊时5例需辅助行走（中位mRS 4，范围2–4）。

临床表型显示86%（6/7）累及PNS近端结构：感觉神经元病（Sensory Neuronopathy, n=3）、脊髓神经根病（Myeloradiculopathy, n=1，伴脊髓钆增强病灶及腰骶轴索性多神经根病）、神经根丛神经病（Radiculoplexopathy, n=1）、运动神经元病/纯运动轴索神经病（Motor Neuronopathy, n=1）；另1例为多发性单神经炎（Multiple Mononeuropathy）。6例有感觉障碍且均不对称，其中4例以感觉症状为主（神经痛、感觉减退、感觉性共济失调）；3例以运动受累为主呈不对称上下肢无力。CSF检查6例中5例见细胞增多（Pleocytosis ≥5 cells/mm³），1例病程晚期采样正常。脊柱MRI除合并脊髓炎者外均未见异常。

所有7例抗Ma₂抗体TBA/Line-Blot阳性；6例做Ma抗体检测者中2例（33%，分别为神经根丛神经病和感觉神经元病）同时Ma抗体（抗Ma1+Ma₂）阳性。TBA未检出其他神经元抗体。6例（86%）发现伴发肿瘤：睾丸精原细胞瘤、肺腺癌、乳腺癌、胸膜间皮瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、舌鳞癌；仅1例未发现恶性肿瘤（肺部结节术后证实为纤维化）。在确诊肿瘤者中，神经系统症状先于肿瘤诊断或复发出现者5例（83%），确诊肿瘤中位延迟9个月（范围0–23个月）。5例接受糖皮质激素单用/联用静脉免疫球蛋白（Intravenous Immunoglobulin, IVIG）、环磷酰胺或利妥昔单抗（Rituximab），仅2例部分改善。中位随访23个月（范围6–84个月），最终3例症状改善或稳定、4例进展；2例死于肿瘤进展，存活者末次随访中位mRS为3（范围2–5）。

四、讨论与结论翻译

讨论部分总结认为：本研究证实Ma/Ma₂自身免疫可表现为孤立性PNS综合征，但发生率低（3%）。临床表型与其他副肿瘤抗体相似——感觉神经元病/运动神经元病类似Hu(ANNA-1)相关，不对称性轴索神经病伴神经根受累类似CV2(CRMP5)相关。抗Ma/Ma₂不太可能是单纯肿瘤伴随标志物，因为在无副肿瘤综合征的肿瘤患者血清中未检出。最常见为感觉神经元病，少数可呈慢性轻症稳定病程。无一例为经典对称性长度依赖性远端多发性周围神经病（Length-Dependent Polyneuropathy），故不建议对此类常见周围神经病患者常规筛查Ma/Ma₂抗体。肿瘤谱较经典Ma₂相关睾丸癌更广，与近期CNS为主Ma₂队列一致。病理机制推测为T细胞介导攻击表达Ma蛋白的背根神经节（Dorsal Root Ganglion, DRG）感觉神经元或脊髓前角运动神经元，但具体PNS靶有待阐明。综上，小部分Ma/Ma₂相关神经自身免疫以孤立PNS为首发，对不明原因神经元病或非长度依赖性周围神经/神经根病变，尤其伴潜在肿瘤者应加做抗Ma₂抗体检测，作为Hu(ANNA-1)、CV2(CRMP5)等经典副肿瘤神经抗体筛查的补充。

论文结论原文翻译：

孤立性周围神经系统受累是Ma/Ma₂相关性神经系统自身免疫病的罕见表现形式。因此，对于其他原因不能解释的神经元病或非长度依赖性周围神经/神经根受累患者（伴或不伴CNS受累），在排查经典副肿瘤周围神经病相关抗体如Hu(ANNA-1)和CV2(CRMP5)的同时，应考虑进行Ma₂抗体检测。