《European Journal of Pain》：The Human Dorsolateral Prefrontal Cortex in Pain and Pain Modulation: A Review and Activation-Likelihood Estimation Approach
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背景：背外侧前额叶皮层（dlPFC）已成为疼痛神经科学的核心，被认为在急性疼痛和慢性疼痛的处理以及疼痛调节中起关键作用。dlPFC被认为平衡感觉知觉与对伤害性刺激的认知评估。然而，在人类中，dlPFC跨越多个皮层节点，且很少关注哪些子区域与这些可区分的过程相关
背景：背外侧前额叶皮层（dlPFC）已成为疼痛神经科学的核心，被认为在急性疼痛和慢性疼痛的处理以及疼痛调节中起关键作用。dlPFC被认为平衡感觉知觉与对伤害性刺激的认知评估。然而，在人类中，dlPFC跨越多个皮层节点，且很少关注哪些子区域与这些可区分的过程相关联。本综述和基于坐标的荟萃分析的主要目标是精确绘制在整体疼痛知觉的不同影响下所涉及的dlPFC区域。
方法：研究人员结合了一种严格的荟萃分析方法，针对将dlPFC激活作为核心发现（即每篇手稿的标题、摘要或关键词中）报告的神经影像学研究，并使用激活似然估计（ALE）来确定dlPFC在实验性急性疼痛（合并n=814）、慢性疼痛（合并n=2467）以及疼痛调节现象——安慰剂镇痛（合并n=791）、条件性疼痛调节（CPM）（合并n=184）和偏移镇痛（OA）（合并n=47）中的参与情况。通过激活似然估计和焦点分析，研究人员生成了疼痛知觉和调节效应内及效应间dlPFC活动相似和不同位置的示意图。
结果：在急性疼痛、慢性疼痛和安慰剂镇痛期间，研究人员识别出显著相似的激活模式，主要位于布罗德曼分区（BA）8、9和46——无明显的侧化效应，无论实验施加或条件性疼痛的部位如何，左右皮层半球均被激活。偏移镇痛和条件性疼痛调节似乎分别优先激活布罗德曼分区8和45，以及9和46。
结论：尽管dlPFC皮层表面积较大，但这些发现表明，疼痛的知觉和安慰剂对疼痛的抑制均涉及该区域的相似聚焦区域。更好地理解广泛皮层疼痛系统中哪些皮层成分参与疼痛知觉和调节，对于改进新型治疗方法（如非侵入性脑刺激）至关重要，这些方法旨在靶向和调节皮层处理的特定部位以缓解疼痛。
意义陈述：本荟萃分析精确绘制了背外侧前额叶皮层（dlPFC）子区域在急性疼痛、慢性疼痛和主要内源性疼痛调节范式中的参与情况。通过整合来自超过4000名参与者的数据，提供了迄今为止最解剖学上解决的证据，表明dlPFC的参与是疼痛知觉和调节的共同特征。这些发现细化了与治疗性神经调节最相关的皮层靶点，并加强了以dlPFC为中心的干预措施在疼痛治疗中的理论基础。
1 引言
在50多年前确定背外侧前额叶皮层（dlPFC）在认知中的作用后，已证实该区域整合入一个对需要认知负荷的任务有响应的更广泛网络，即执行控制网络（ECN）。大量功能性磁共振成像（fMRI）研究也开始定义dlPFC和ECN在疼痛的认知和情感方面的作用，多项研究报告了急性疼痛、慢性疼痛和疼痛调节期间dlPFC激活的改变。然而，尽管在疼痛知觉和调节领域存在看似一致的激活模式，dlPFC并非单一同质结构，而是包含多个分区。最近的人类连接组项目扩展图谱将dlPFC描述为每个半球22个独立分区，各自具有独特的皮层结构、静息态连接、任务激活和拓扑组织。随着这种复杂的dlPFC架构被更好地表征，精确的dlPFC区域在急性和慢性疼痛中的作用仍未知。此外，相同的dlPFC区域是否在疼痛知觉和疼痛调节任务（如安慰剂镇痛、条件性疼痛调节和偏移镇痛）中均显示改变的活动变化，仍未解决。更好地理解参与各种疼痛相关功能的精确区域，对于开发更靶向的疼痛管理神经调节技术至关重要。在本研究中，研究人员将基于PRISMA的荟萃分析框架与在GingerALE软件中执行的激活似然估计（ALE）相结合，以确定在22个dlPFC子区域内疼痛知觉和调节范式期间的激活最大值。研究人员首先在PubMed、Web of Science和Scopus中进行了全面文献检索。在提取和列表急性疼痛、慢性疼痛或疼痛调节范式的dlPFC峰值激活坐标之前，对记录进行筛选并确定纳入质量。然后生成ALE对比图，并比较左右皮层半球每个dlPFC子区域的激活概率。研究人员假设，鉴于dlPFC在此疼痛调节现象中的重要性，大多数纳入文献将属于急性疼痛和安慰剂镇痛类别，并且这些跨疼痛领域的激活将在dlPFC的离散组件内重叠，而非均匀激活其整个范围。
2 方法
初始检索和筛选于2024年5月5日在三个数据库（Pubmed、Web of Science和Scopus）中完成。每六个月进行一次额外检索和筛选，最终检索于2025年5月5日进行。方案已在开放科学框架（OSF）上预注册。
2.1 背外侧前额叶皮层分区
使用人类连接组项目（HCP）1.1扩展版，研究人员采用了dlPFC分区，包括每个半球13个独立灰质分区，主要占据布罗德曼分区（BA）8、9和46。由于fMRI激活最大值常被识别为dlPFC的额下回区域也被纳入，该区域包括每个半球额外9个分区，由BA 44、45和47组成。
2.2 检索策略
为准确评估现有文献，研究人员采用了与系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南一致的范畴综述方法。根据初步范畴程序的初始输出，对预注册方案进行了微小更改以选择最终报告筛选方法。具体而言，由于实验诱导疼痛与持续性慢性疼痛亚型之间的概念差异，输入独立检索词以涵盖两种疼痛表现。检索词旨在捕捉聚焦于（1）急性或慢性疼痛状态；（2）对这些状态诱发的内源性疼痛调节现象；以及（3）与（1）或（2）相关的dlPFC功能的人类脑成像研究输出。然后将结果记录列表导入参考文献管理软件（Zotero，版本6）并手动去重。
2.3 研究选择
根据条件、背景和人群（CoCoPop）框架对记录进行筛选和纳入评估。感兴趣的条件为急性疼痛、慢性疼痛和三种疼痛调节现象：安慰剂镇痛、条件性疼痛调节和偏移镇痛。背景为功能性人类脑成像，包括任务态或静息态连接。人群要求至少有一个参与者组——无痛对照组或慢性疼痛组，并在dlPFC内识别出与这些条件相关的某些成像变化。由两位作者（LC, AP）进行盲法摘要筛选，并比较结果列表的一致性。分歧由通讯作者（LAH）决定。纳入标准要求记录：（1）以英文发表；（2）发表于1999-2025年间；（3）为原始研究文章；（4）涉及全脑分析；（5）报告dlPFC成像变化的激活最大值。已发表的试点数据和未作为完整手稿发表的会议摘要被排除。此外，如果使用预定义感兴趣区域（ROI）掩膜进行数据提取，或手稿中无法识别标准立体空间（MNI或Talairach）内的坐标最大值，则排除记录。
2.4 数据提取
对于所有纳入研究，研究人员提取了组大小、发表年份、实验施加或存在疼痛的身体侧（左或右）以及导致dlPFC内神经变化的图像分析类型。还提取了与每种条件或调节现象相关的信号方向性（即增加或减少）。数据提取后，按照修改版的非随机研究偏倚风险评估工具（ROBINS-I）框架对纳入研究进行结构化偏倚风险总结。评估了来自研究设计、随机化程序、结局评估盲法、退出和脱落报告、列出的纳入或排除标准以及不良事件报告的偏倚来源，分为低、中、高风险。此外，为构建激活似然估计对比图像，从记录表中呈现的每个dlPFC活动实例中提取立体坐标最大值。即，如果左右dlPFC均被识别为因研究实验方法而改变，则提取这两个坐标并用于ALE分析。虽然最初筛选了关于疼痛调节现象（安慰剂镇痛、条件性疼痛调节和偏移镇痛）的研究，但在急性和慢性疼痛中识别出了一些研究其他调节机制的记录。为进一步解析跨疼痛调节效应的dlPFC功能，从这些记录中提取数据并归类为“其他疼痛调节”类别。这些记录包括非侵入性脑刺激、预期和情绪疼痛调节、注意镇痛、音乐镇痛、催眠和运动诱导镇痛。
2.5 激活似然估计分析
为生成与每种疼痛表现和调节现象相关的dlPFC变化总结，使用BrainMap GingerALE 3.0.2从纳入记录中报告的MNI坐标为疼痛知觉（急性、慢性）和调节（安慰剂镇痛、条件性疼痛调节、偏移镇痛、其他疼痛调节机制）创建六个独立的激活似然估计（ALE）对比。报告Talairach空间簇最大值的文章使用GingerALE软件内的SPM转换转换为MNI。对于每个感兴趣的效应，在初始未校正体素阈值p<0.001下进行单研究分析，并在簇水平以家族误差率p<0.05进行校正，进行1000次阈值排列。然后将ALE坐标数据显示在图像查看软件MRICROGL版本1.2.20220720中的MNI152标准化模板上。然后将人类连接组项目扩展图谱中每个皮层半球的全部22个dlPFC分区叠加到MNI152模板上，与每个ALE图一起，以描绘在dlPFC的哪个区域内识别出显著簇。在ALE框架下，所得簇代表在纳入记录报告的dlPFC激活最大值中具有相似空间收敛性的体素组。提取体积大于32mm
3的存活簇及其占据的单个分区，并在疼痛和疼痛调节条件之间进行列表，以进行定性分析，确定在纳入记录中显著dlPFC活动在哪些布罗德曼分区内聚集。
2.6 按条件的背外侧前额叶皮层频率分析
为更具体地描绘在疼痛和疼痛调节条件下，每个dlPFC分区中识别出最大dlPFC神经变化的记录比例，将每条记录的最大MNI坐标输入MRICROGL，叠加标准化MNI152模板和HCP扩展图谱。对于每条记录，记录被识别为显著改变的dlPFC分区，并在六种条件下进行频率分析。与ALE不同，精确记录焦点的频率测试揭示了离散dlPFC分区在疼痛知觉和调节中显示最大参与的常见程度，而非簇质量中的常见收敛体素。即，计算每个布罗德曼分区在左右皮层半球中占每种条件总焦点的百分比，以确定某些条件是否显示dlPFC参与的侧化，或条件之间是否以类似方式优先激活dlPFC的特定区域。
3 结果
初始筛选共返回6193条记录。导入Zotero后，移除1383个重复项，剩余4810条记录进行资格筛选。排除4391条与主题无关或不符合纳入标准的记录，剩余419条记录进一步评估资格。其中，238条因未记录功能成像数据而被判定不合格，另有43条因未报告dlPFC坐标而被移除。最终138条记录被划分为疼痛和疼痛调节条件，其中28条分配给急性疼痛状态，51条分配给慢性疼痛状态，22条分配给安慰剂镇痛，6条分配给条件性疼痛调节，2条分配给偏移镇痛，29条分配给其他疼痛调节。急性疼痛中的2项研究、慢性疼痛中的27项以及四种疼痛调节条件中的7项为静息态功能连接研究；其余研究涉及诱发信号强度变化。大多数纳入研究在修改版ROBINS-I框架的六个类别中返回低或中度潜在偏倚风险。在随机化程序和不良事件报告两个领域存在显著例外，主要出现在慢性疼痛状态记录中。由于本荟萃分析的焦点是确定与疼痛状态和疼痛调节范式相关的dlPFC内常见或不同的激活模式，且无纳入记录显示实验设计存在中度以上偏倚风险，因此未因偏倚风险评估而移除任何记录。
3.1 急性疼痛及无痛与慢性疼痛状态下dlPFC的方向性、侧化与参与
在无痛对照组和慢性疼痛个体中，急性疼痛刺激期间dlPFC区域显示显著信号强度变化的位置如图3所示。两组中伤害性刺激诱发的信号变化位于相似的dlPFC区域。在无痛对照组的急性疼痛刺激期间，信号变化是双侧的，几乎全部为增加性质（28项研究中25项：89%），且最常位于左右8C、46和9-46d区域。报告信号减少的研究最常位于8Av和9-46d区域。显著的ALE簇也双侧识别，左侧5个，右侧6个。与单个峰值分析一致，ALE簇主要占据BA 8、9和46。在慢性疼痛患者中，伤害性刺激也诱发了左右dlPFC的信号强度变化，但与无痛对照组不同，报告信号增加的研究较少（51项中25项：49%），而报告信号减少的较多（51项中27项：53%）。信号变化是双侧的，信号强度增加最常位于左8ad、9-46d、9p和右8C、9-46d、8Av，信号强度减少最常位于左右8ad、8C和8Av。与急性疼痛类似，慢性疼痛研究中的显著ALE簇在左右皮层半球中同样存在，左侧3个，右侧2个，占据BA 8、9和46。
3.2 疼痛调节现象中dlPFC的方向性、侧化与参与
疼痛调节现象中dlPFC区域显示显著信号强度变化的位置如图4所示。对于安慰剂镇痛，大多数研究（78%）描述了dlPFC信号增加，信号变化在左右两侧均有报告。信号增加最常位于左9-46d和8C，以及右9-46d和p9-46v。相反，信号减少最常位于左8C。显著的ALE簇也是双侧的，左侧2个，右侧3个，位于BA 8和46。在条件性疼痛调节（CPM）范式中，3项研究报告信号增加，3项报告信号减少，信号变化最常位于BA 46。仅识别出2项评估偏移镇痛（OA）的研究，一项在慢性疼痛个体中进行，报告左8C信号减少，另一项在无痛对照组中进行，报告右45信号增加。为CPM和OA生成的ALE图显示半球侧化，分别左侧形成4个和2个簇，右侧形成2个和0个簇。尽管存在这种侧化，这些发现仍表明BA 8、9和46在两种疼痛调节现象中均有较大参与。最后，研究人员评估了其他疼痛调节范式（包括预期疼痛调节、非侵入性脑刺激、注意镇痛和情绪疼痛调节）期间的dlPFC信号强度变化。大多数（72%）报告dlPFC信号强度增加，最常位于左右9-46d和46，以及右8Av。信号减少最常报告发生在左8Av和46。与急性和慢性疼痛一样，其他现象生成的ALE图中未出现明显半球侧化，左侧形成5个簇，右侧形成3个簇。
3.3 布罗德曼分区内信号变化最大值的位置
研究人员还确定了BA 8-9和44-47中最大值的百分比。从数据中清晰可见，无痛个体和慢性疼痛个体的急性疼痛均最常在左右BA 8、9和46中诱发dlPFC信号强度变化。相反，各种镇痛范式期间dlPFC信号强度变化的位置并不一致。虽然安慰剂镇痛和CPM均主要在左右BA 8、9和46中诱发信号变化，但偏移镇痛仅在左侧BA 8和45中诱发变化。其他镇痛范式也与BA 9和46中的最大值相关，但也与BA 44和45相关。
4 讨论
4.1 dlPFC在急性疼痛和疼痛调节机制中的参与
本研究定位了无痛对照组和慢性疼痛个体在感知疼痛期间以及各种疼痛调节范式期间的dlPFC活动变化。研究结果通过添加疼痛调节范式的发现并执行激活似然估计，扩展了先前关于dlPFC在疼痛中作用的综述。ALE分析支持dlPFC活动变化主要位于BA 8、9和46的整体空间一致性，频率分析也表明在疼痛刺激和疼痛调节范式期间，相关研究中的局部最大值更普遍地出现在这些相同的dlPFC子区域。BA 9和46是dlPFC子区域，涉及一系列功能，包括情绪调节、驱动适当行为反应、注意力、价值编码和决策。确实，积极的视觉意象（如观看浪漫伴侣）可以诱发镇痛，同时伴有dlPFC内及dlPFC与边缘系统之间功能耦合的改变。此外，神经影像学研究一致表明dlPFC在涉及疼痛预期、分心和重新评估的任务中被激活，表明dlPFC在疼痛的感觉和情感维度中均起作用。与其他前额叶和扣带回区域一起，dlPFC构成大脑执行-注意网络的一部分，在感觉刺激体验期间被激活。除了处理疼痛的感觉和情感方面，研究结果还表明BA 8、9和46也优先参与疼痛调节。实际上，dlPFC被认为是认知处理与疼痛之间的接口。镇痛范式如安慰剂和偏移镇痛严重依赖认知评估、期望和疼痛强度的动态评估——这些是dlPFC的功能。破坏dlPFC活动可以增加对伤害性冷刺激的耐受性，抑制安慰剂镇痛，并增加健康个体的疼痛阈值。此外，近期研究还表明，健康对照组中感知疼痛的变异性与dlPFC活动变化相关，并且在慢性疼痛中，疼痛强度波动期间dlPFC活动及其与脑干的连接发生改变。这些数据强调dlPFC不仅参与特定的镇痛范式，还参与感知疼痛的自发波动。鉴于其在注意力中的记录作用，dlPFC驱动的注意过程可能促成这种变异性，因为将注意力指向或远离伤害性刺激是一个动态过程，涉及皮层区域并可改变疼痛强度。此处呈现的结果还表明dlPFC在疼痛调节中发挥核心作用，例如在安慰剂镇痛、偏移镇痛和条件性疼痛调节等镇痛范式期间。值得注意的是，其他疼痛调节类别涵盖了几种情绪和认知方法来调节疼痛，但数量少于更典型的疼痛调节范式。有趣的是，总体发现表明这些替代方法依赖于类似的dlPFC子区域——BA 8、9和46。然而，由于将这些记录合并为一个类别，任何特定机制可能被掩盖。已知dlPFC在维持和更新目标和期望的内部表征中起关键作用。在安慰剂范式中，当个体的当前体验与期望不匹配时，认为dlPFC调节区域脑活动以试图匹配期望-体验差异——即驱动错误预测信号。
4.2 编码疼痛期间dlPFC活动的自上而下回路
但dlPFC可能通过哪些通路和回路发挥其对疼痛的调节影响？基于近期人类功能连接和临床前解剖学研究，dlPFC可能通过间接连接（例如通过杏仁核和/或下丘脑）与明确定义的疼痛调节系统（如中脑导水管周围灰质（PAG）-延髓头端
