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儿童低级别胶质瘤（pLGG）作为儿童最常见的中枢神经系统（CNS）肿瘤，日益被认识为一种具有漫长病程和累积发病率的慢性疾病。长期生存率极佳。管理方案取决于肿瘤部位，常需反复治疗，存在长期功能及神经认知损害的风险。本综述综合了pLGG管理领域的最新进展，整合了分
儿童低级别胶质瘤（pLGG）作为儿童最常见的中枢神经系统（CNS）肿瘤，日益被认识为一种具有漫长病程和累积发病率的慢性疾病。长期生存率极佳。管理方案取决于肿瘤部位，常需反复治疗，存在长期功能及神经认知损害的风险。本综述综合了pLGG管理领域的最新进展，整合了分子分类、全身治疗以及新兴的诊断和监测技术。治疗进展得益于分子特征的改善，特别是认识到大多数肿瘤由RAS/MAPK通路改变所驱动。整合性组织学-分子分类实现了生物学驱动的风险分层，并促进了靶向治疗（BRAF、MEK、RAF抑制剂）的应用，为分子筛选患者重塑了治疗方案。此外，对癌症易感综合征的识别以及生殖系检测的纳入扩展了临床决策的范围。新兴技术包括基于脑脊液（CSF）的液体活检、人工智能（AI）辅助影像、先进代谢与术中成像以及数字化功能监测，为优化诊断、监测和疗效评估提供了新机遇。尽管取得重大进展，挑战依然存在，包括最佳治疗时长及停药时机的不确定性，以及长期通路抑制所致远期毒性等问题。全球在分子诊断和靶向治疗获取方面的不平等，以及长期治疗带来的经济毒性，阻碍了精准医疗的公平可及。当代pLGG管理需要在多学科框架内整合分子生物学、功能结局和长期监测。关于治疗排序、生存者随访和可及性的持续研究对改善长期结局至关重要。
本综述深入探讨了儿童低级别胶质瘤（pLGG）管理的当代进展，涵盖分子分类、全身治疗、癌症易感综合征管理以及新兴技术等多个维度。
**引言**
pLGG是儿童最常见的中枢神经系统（CNS）肿瘤，约占所有儿童CNS肿瘤的三分之一。根据2021年世界卫生组织（WHO）CNS肿瘤分类，此类肿瘤被归入儿童型弥漫性低级别胶质瘤、局限性星形细胞胶质瘤（包括毛细胞型星形细胞瘤）以及胶质神经元和神经元肿瘤等类别。历史上，pLGG的管理受其惰性临床病程指导，诊断后20年总体生存率（OS）超过90%。然而，这一数据掩盖了与肿瘤部位、可切除性及生物学行为相关的显著临床发病率，高达半数患者最终因疾病进展需要辅助治疗。当代实践日益将pLGG视为一种慢性疾病，特征为长期病程、反复进展和多次治疗干预，伴随累积的肿瘤相关和治疗相关发病率。视路或下丘脑肿瘤患者中高达80%出现视力损害，40%出现内分泌功能障碍，34-55%的生存者报告注意力缺陷等神经认知损害。
**分子特征谱**
当代pLGG管理日益围绕整合性组织学-分子诊断展开，因单纯组织学无法可靠预测临床行为、治疗敏感性或相关风险修饰因素。大多数pLGG以MAPK通路激活为特征，但激活机制——无论是融合驱动的二聚体信号、激活型单核苷酸变异（SNV）、拷贝数改变还是综合征性易感因素——对诊断工作、预后判断和全身治疗选择具有实际意义。全面的分子检测（能够检测SNV、拷贝数改变和结构变异）是当代实践的核心。
**BRAF改变**：BRAF改变是pLGG中最常见的致癌事件，主要表现为基因融合或较少见的激活点突变。BRAF融合（最常见为KIAA1549::BRAF）由7q34染色体串联 duplication 所致，占毛细胞型星形细胞瘤（PA）的60-80%及其他pLGG的约15%。此类融合依赖RAS非依赖性二聚体RAF信号，导致持续MAPK通路激活，临床上常呈惰性病程。准确检测需要融合敏感型检测方法，包括基于核糖核酸（RNA）的测序或靶向PCR方法。重要地是，BRAF融合赋予的二聚体依赖性信号使肿瘤对第一代I型BRAF抑制剂（如达拉非尼、维莫非尼）产生内在抵抗，通过悖论性MAPK通路激活机制，这具有直接治疗意义。
相比之下，激活型BRAF点突变（最常见为BRAF p.V600E，占pLGG的15-20%）导致组成性单体激酶激活，定义了生物学和临床上截然不同的亚群。BRAF p.V600E突变型pLGG更多见于幕上，常见于多形性黄色星形细胞瘤（60-80%）和神经节细胞胶质瘤（20-30%），毛细胞型星形细胞瘤中较少见（约5%）。与BRAF融合阳性肿瘤相比，BRAF p.V600E突变型病变进展无生存期（PFS）较差（10年PFS 27% vs 野生型60%），且对传统化疗反应较差。预后进一步受伴随遗传改变调控，特别是CDKN2A/B纯合缺失，其赋予侵袭行为增加风险，是独立的预后不良因素。
**FGFR改变**：成纤维细胞生长因子受体（FGFR）改变代表pLGG中一类异质性但临床相关的MAPK激活事件，包括激活型SNV、内部串联重复（ITD）和基因融合，均可导致配体非依赖性受体激活和下游MAPK信号。FGFR改变见于多种儿童CNS肿瘤，贡献了pLGG的分子多样性。全面检测需能捕捉FGFR改变全谱的平台，标准DNA检测panel可能不足以检测ITD或融合；RNA测序对融合检测尤为重要。新兴证据还提示FGFR1热点突变（特别是N546K和K656E）与儿童和年轻成人LGG（尤其间脑部位）的自发性肿瘤内出血相关。
**NTRK改变**：神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合定义了156.41 rared但治疗可操作的pLGG亚群。这些改变导致组成性原肌球蛋白受体激酶（TRK）激活及下游MAPK信号，在婴幼儿胶质瘤和特定罕见组织学亚型中富集。NTRK融合在儿童胶质瘤总体中约占2%。NTRK家族成员分布具有年龄依赖性：NTRK2融合在儿童病例中更常见（包括脑弥漫性LGG），而NTRK1融合在成人中更常见，已在婴儿促纤维增生性神经节细胞胶质瘤中描述；NTRK3融合在儿童年龄谱系中较少见。
**其他分子改变**：除MAPK通路驱动因素外，其他改变贡献分子异质性并定义诊断上重要的实体。激活型RAS突变（包括KRAS和较少见的HRAS）在特定pLGG背景中报道。MYB或MYBL1重排定义WHO认可的实体，包括弥漫性星形细胞瘤，MYB-或MYBL1改变型和血管中心性胶质瘤。IDH1或IDH2突变在一部分儿童胶质瘤中存在强年龄依赖性；0-9岁儿童中约0.5%，10-21岁青少年中高达16%。这些肿瘤在WHO 2021中被归类为成人型弥漫性胶质瘤。
**分子时代的全身治疗**
RAS/MAPK通路在MAPK驱动的pLGG中，MEK抑制剂已证明活性，包括神经纤维瘤病1型（NF1）相关肿瘤。司美替尼在复发或进展性pLgg中达到36-40%的客观缓解率（ORR）。对于BRAF V600E突变型pLGG，达拉非尼联合曲美替尼的BRAF和MEK抑制已成为标志性 approach。II期研究显示其缓解率和无进展生存期（PFS）优于长春新碱-卡铂化疗（ORR 47% vs 11%，中位PFS 20.1个月 vs 7.4个月），据此于2023年3月获FDA批准为一线治疗。
托沃拉非尼（Tovorafenib）是一种CNS渗透性II型RAF抑制剂，克服了I型BRAF抑制剂的局限性，在FIREFLY-1试验中显示显著活性（ORR 53%，中位PFS 13.9个月），于2024年4月获FDA加速批准用于复发难治性RAF改变型pLGG。持续进行的LOGGIC/FIREFLY-2试验正在评估托沃拉非尼作为化疗替代一线方案。
MAPK靶向治疗的最佳持续时间尚未确定。治疗停药后肿瘤反跳生长已被充分描述，被认为反映了MAPK的快速再激活。加拿大多国共识建议BRAF p.V600E型pLgg的治疗持续时间约为36个月，逐渐减量以降低反跳风险；一般先减量MEK抑制剂，后减量BRAF抑制剂，减量期间密切进行影像学监测。
FGFR改变方面，FGFR抑制剂在FGFR改变的儿童胶质瘤中显示出一定活性，但缓解率适中，儿童特异性数据有限。厄达替尼（Erdafitinib）在儿童MATCH中显示部分患者的疾病控制，而培米替尼数据稀疏。FGFR抑制剂在儿童中的靶向骨骼毒性（包括股骨头滑脱和线性生长异常）需要仔细的骨科监测。
NTRK改变方面，TRK抑制剂在NTRK融合阳性儿童CNS肿瘤中显示出 robust 活性。拉罗替尼（Larotrectinib）和恩曲替尼（Entrectinib）在儿童和年轻成人CNS肿瘤中实现了持久的疾病控制，ORR分别为46%和54%，疾病控制率（DCR）分别为92%和81.3%，支持了跨儿科年龄组的监管批准。瑞波替尼（Repotrectinib）已获加速批准用于耐药性疾病。
对于MYB/MYBL1改变肿瘤，目前无靶向治疗可用，大体全切除常可治愈。IDH突变型胶质瘤方面，伏西地尼（Vorasidenib）于2024年8月获FDA批准用于≥12岁IDH1/2突变型2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤的术后残留或复发病例。INDIGO试验显示其显著改善PFS（中位27.7 vs 11.1个月；HR 0.39，P<0.001）。
**癌症易感综合征**
约11%的儿童胶质瘤通过配对肿瘤-正常测序检出生殖系致病性变异。识别癌症易感性影响治疗选择、毒性阈值和监测策略。
**神经纤维瘤病1型（NF1）**：NF1代表与pLGG最常见的癌症易感综合征，约15-20%受累个体在儿童期发生LGG，其中近80%累及视路。NF1相关pLGG由神经纤维瘤蛋白的生殖系缺失驱动，导致组成性RAS/MAPK通路激活，通常表现为与散发性胶质瘤不同的惰性生长模式。当代管理强调保守、功能优先的方法。治疗干预以记录的临床恶化（最常见为视力下降）为指导，而非单纯影像学进展。MEK抑制已转变进行性NF1相关pLGG的系统治疗。司美替尼的使用仍在研究中，但与常规化疗相比已显示有希望的结果。
**结节性硬化症复合体（TSC）**：TSC中LGG最常表现为室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA），由TSC1或TSC2双等位基因失活和mTOR通路组成性激活驱动。mTOR抑制剂（依维莫司、西罗莫司）的出现根本改变了管理，除急性脑积水或占位效应病例外，已基本取代手术切除成为一线治疗。然而，治疗停药后肿瘤再生长常见，需要长期治疗，引入慢性毒性相关挑战。
**李-佛美尼综合征（LFS）**：由生殖系TP53突变引起的LFS因恶性转化和治疗相关继发恶性肿瘤的显著增加风险而给pLGG管理带来重大挑战。该背景下发生的低级别弥漫性星形细胞瘤常携带IDH突变（常为非经典IDH1 R132C变体），代表与散发性对应物不同的分子亚型，具有显著更高的进展为高级别疾病的倾向。管理应优先最大安全手术切除。更新的多伦多方案推荐全面监测，包括从婴儿期开始的年度全身MRI和专用脑部MRI。
** constitutional错配修复缺陷（CMMRD）**：CMMRD是一种罕见的生殖系癌症易感综合征，以肿瘤高突变和微卫星不稳定性为特征。免疫检查点抑制剂（ICI），包括纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，在CMMRD相关LGG中显示出显著活性，可能由高肿瘤新生抗原负荷驱动。一项里程碑式多队列研究报告ICI治疗将儿童CMMRD LGG的5年OS从10.9%提高到44.7%（p<0.0001）。
**努南综合征（NS）**：NS是最常见的RAS病相关P TP N11突变，与儿童期癌症风险增加相关，包括LGG和胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（DNET）的易感性。MEK抑制剂如曲美替尼和司美替尼可能用于RAS/MAPK改变的NS相关LGG，而达拉非尼联合曲美替尼可在检出BRAF V600E突变时考虑使用。
**新兴诊断、治疗和监测技术**
**液体活检**：CSF分析可作为替代方法，因CSF富含肿瘤DNA。CSF来源ctDNA检测已在2025年NCCN指南中被推荐用于成人CNS肿瘤，与细胞学检查并列以改善残留病灶检出。pLGG中ctDNA总体检出率约40-50%，BRAF融合检测困难，而BRAF V600E点突变通过微滴数字PCR方法更可靠检测。CSF ctDNA在纵向监测方面显示前景，包括与影像学病程、治疗反应和复发早期检测的相关性。新兴策略还包括甲基化组、蛋白质组学和代谢组学分析。
**人工智能**：AI已从探索性研究进入 standardized 实施的早期阶段。2025年，AI-儿童神经肿瘤学反应评估（AI-RAPNO）小组发布了该领域首个国际指南，解决AI工具负责任开发和临床整合问题。自动化三维分割算法相比基于二维RANO的手工测量显示出改善的可靠性和可重复性，报告的一致率接近专家容积金标准，高达20-30%的病例中出现有临床意义的缓解分类不一致。影像组学分类器在非侵入性预测分子亚型方面也显示前景，包括区分BRAF融合驱动和BRAF V600E突变型肿瘤。未来优先事项包括开发整合影像、分子和临床数据的多模态模型。
**先进影像技术**：氨基酸正电子发射断层显像（PET），特别是O-(2-[
18F]氟乙基)-L-酪氨酸（FET），已被2022年联合EANM/SIOPE/RAPNO指南认可为pLGG的问题解决工具。FET-PET有助于识别非增强肿瘤内的生物学活跃区域，指导活检靶向，协助区分进展与治疗相关改变。术中MRI已显示更明确的获益，常规使用显著提高儿童LGG的大体全切除率，不增加神经系统发病率。5-氨基酮戊酸荧光引导手术在pLGG中应用有限，WHO I-II级肿瘤中荧光可靠性低，不推荐常规使用。
**数字健康和远程监测**：虚拟现实（VR）基础视野检查在儿童人群中显示出更高的完成率和与标准视野检查相当的诊断性能。光学相干断层扫描（OCT）已成为NF1相关视路胶质瘤中与视觉结局相关的有价值客观生物标志物，但仍是基于诊所的工具。针对该人群的验证远程监测工具开发仍是重要的未满足需求。
**免疫学和疫苗方法**
pLGG的免疫微环境日益被认识为生物学相关，但仍不完全清楚。毛细胞型星形细胞瘤富集免疫浸润，包括肿瘤相关巨噬细胞和细胞毒性T细胞，MAPK驱动肿瘤显示TIM-3增加表达和低表达经典免疫检查点标志物如PD-1和PD-L1。TIM-3作为与T细胞耗竭和免疫抑制相关的共抑制受体。临床前研究显示TIM-3阻断可重编程肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤免疫活性。疫苗策略方面，儿童试点研究在复发pLGG中显示可行性和鼓舞人心的无进展生存，但数据有限。细胞治疗包括CAR T细胞方法仍是研究性的，目前聚焦于高级别胶质瘤。
**持续挑战**
尽管取得相当进展，pLGG管理仍面临挑战。全球范围内分子诊断和靶向治疗获取仍不均衡，资源限制将许多患者排除在精准医疗之外。即使在高收入环境中，长期靶向治疗也可对家庭造成显著经济毒性。此外，关于最佳治疗时长和停药策略的临床不确定性仍然存在。MAPK抑制剂常需长期给药，突然停药可与肿瘤再生长相关，可能反映衰老肿瘤细胞中的通路再激活。延长通路抑制在发育中儿童中的长期后遗症尚不完全清楚。虽然与RAF和MEK抑制剂相关的生长抑制在许多患者中似乎可逆，但长期心血管和代谢风险仍未知，凸显了终身生存者监测的必要性。
