《Neurotherapeutics》：Long-term efficacy of subthalamic nucleus deep brain stimulation in focal motor seizures and implications for candidate selection
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局灶运动发作（FMS）常因运动风险而无法切除。研究人员的目的是评估丘脑底核深部脑刺激（STN-DBS）在FMS患者中的长期有效性和安全性，并确定合适的候选患者。研究人员分析了接受STN-DBS治疗的22例FMS患者的长期结局，将患者分为应答者（癫痫发作减少≥5
局灶运动发作（FMS）常因运动风险而无法切除。研究人员的目的是评估丘脑底核深部脑刺激（STN-DBS）在FMS患者中的长期有效性和安全性，并确定合适的候选患者。研究人员分析了接受STN-DBS治疗的22例FMS患者的长期结局，将患者分为应答者（癫痫发作减少≥50%）或无应答者，并使用癫痫灶频率图和基于感兴趣区的体积测量法，将结局与癫痫灶的脑功能定位解剖学关联起来。在一个包含13例在感觉运动皮层和STN植入电极的立体脑电图（SEEG）队列中（其中1例来自DBS队列），研究人员量化了在100-Hz STN刺激期间，不同感觉运动亚区内发作间期棘波（IIS）率和宽带（0.5–90 Hz）功率谱密度（PSD）的变化。在最终随访时（平均45个月），中位癫痫发作减少率为55%，14/22例为应答者，6例患者实现>90%的减少，其中1例无发作。STN-DBS耐受性良好，无手术并发症，1例因感染取出装置。应答者的癫痫灶聚集在内侧感觉运动带，包括中央旁小叶（PCL）、辅助运动区（SMA）以及中央前回和中央后回的躯干代表区，并且PCL和躯干代表区的更大受累与更好的结局相关。SEEG分析显示，宽带功率出现全局性降低，但癫痫样活动的抑制具有区域性选择性，局限于PCL和SMA。综上，STN-DBS似乎是FMS的安全、有效选择，癫痫灶涉及内侧感觉运动带的患者可能是潜在的候选者。
## 研究背景、问题与目的
癫痫影响着全球约1%的人口，构成重大的公共卫生负担。尽管许多患者通过抗癫痫药物（ASMs）实现了满意的发作控制，但约三分之一患者会发展为药物难治性癫痫（DRE）。对于其中一部分患者，切除性手术可提供持久的缓解。然而，起源于中央区的局灶运动发作（FMS）因其发作频繁且刻板，给治疗带来了独特的困境，因为切除手术存在导致不可逆功能缺损的高风险。因此，亟需安全有效的非切除性疗法。
过去几十年中，神经调控已成为DRE的一种有前景的治疗策略。既定方法包括迷走神经刺激（VNS）、反应性神经刺激（RNS）和深部脑刺激（DBS），其中多个DBS靶点已在特定队列中显示出获益。然而，专门针对FMS的调控证据仍然有限：专门关注FMS的VNS/RNS报告稀少，而常用的丘脑靶点并不能一致地控制运动区的癫痫发作。因此，明确针对病理性网络、系统性的FMS特异性神经调控策略仍有待建立。
基于神经环路的调控策略正受到越来越多的关注。从这一视角看，FMS涉及一个皮质-基底节-丘脑-皮质环路，其中丘脑底核（STN）构成关键节点，其刺激可显著调节环路功能，这一原理在运动障碍的神经调控治疗中已得到充分证实。基于这一机制，STN-DBS被提出作为FMS的候选疗法。先前的人体颅内电生理研究证实，运动皮层发作会招募同侧STN，对STN触点进行单脉冲刺激可引发清晰的时间锁定皮质诱发电位，而高频STN刺激可抑制皮质发作发生。这些发现为STN-DBS可能对上运动皮质致痫环路进行上游调控的假说提供了机制支持。
本研究旨在评估STN-DBS对FMS的长期临床效用，确定可用于指导患者选择的实用术前生物标志物，并初步阐明介导治疗获益的网络机制。该研究论文发表在《Neurotherapeutics》上。
## 主要关键技术方法
研究人员从首都医科大学宣武医院神经外科2013年至2023年间连续收治的22例接受STN-DBS的DRE患者（15男，7女；平均年龄21.3岁）及一个独立的13例SEEG队列（含1例来自DBS队列）中获取数据。主要关键技术包括：基于多学科术前评估（头皮视频脑电图、MRI、PET、MEG）并借助MRIcroGL软件在蒙特利尔神经学研究所（MNI）标准模板上手绘癫痫灶，使用Brainnetome（BN）图谱进行基于感兴趣区（ROI）的癫痫灶体积分数计算；采用框架立体定向或机器人臂植入STN-DBS电极（Medtronic 3389或3387型），术后薄层CT/MRI确认电极位置；利用Lead-DBS软件和PaCER算法进行DBS电极定位与重建；在SEEG队列中实施100-Hz STN刺激并记录感觉运动皮层各亚区的局部场电位，利用定制MATLAB代码、EEGLAB进行数据处理，通过30-80Hz滤波后的整流信号检测发作间期棘波（IIS），计算宽带（0.5–90 Hz）功率谱密度（PSD）。
## 研究结果
### STN-DBS patient characteristics（STN-DBS患者特征）
最终纳入22例DRE患者（15男，7女；平均年龄21.3±7.5岁；平均癫痫病程13.9±6.4岁）。17例存在MRI可见的累及或邻近运动相关皮层的结构异常，10例曾接受过癫痫手术或神经调控。10例接受左侧植入，2例右侧，10例双侧。病因包括脑炎（3例）、缺氧缺血性脑病（1例）、创伤性脑损伤（1例）、皮质发育畸形（14例）和不明原因（3例）。应答者与非应答者在年龄、性别、发病年龄、病程、总癫痫灶体积、ASM数量和发作症状学方面无显著组间差异。
### STN-DBS follow up outcome（STN-DBS随访结局）
所有患者至少完成1年随访。1年时，中位（IQR）癫痫发作减少率为48%（21-87%），11/22例（50%）为应答者，6例（27.3%）实现>90%的减少，1例无发作。无术中或术后即刻手术并发症。最终随访时（平均45个月），中位癫痫减少率为55%（20-88%），14例（63.6%）为应答者，6例维持>90%减少，1例仍无发作。3例在1年时的无应答者（减少率42%、44%、45%）在最终随访时转为应答者（52%、67%、55%）。17例患者至少随访3年。
### Predictors of response to STN-DBS（STN-DBS应答的预测因素）
应答者的高频率癫痫灶聚集在内侧感觉运动带，包括中央旁小叶（PCL）、中央前回躯干代表区（preCG (t)）、中央后回躯干代表区（postCG (t)）和辅助运动区（SMA）。而非应答者的高频率区域集中在中央前回的口面部（preCG (hf)）和上肢（preCG (up)）代表区。相关性分析表明，癫痫灶在PCL（r=0.482, P=0.023）、preCG (t)（r=0.429, P=0.047）和postCG (t)（r=0.656, P<0.001）中的体积分数与最终随访时发作减少百分比显著正相关。SMA和preCG (up)的比例与结局关联趋势不显著。
### STN high-frequency stimulation modulates sensorimotor subregions（STN高频刺激调节感觉运动亚区）
在代表性患者中，单脉冲STN刺激在SMA和PCL产生最大幅度的皮质诱发电位。STN高频刺激（100-Hz）在所有感觉运动亚区产生稳定的宽带PSD降低，表明广泛的生理性皮质功率抑制。然而，对病理性活动的抑制具有区域性选择性：IIS率的显著降低仅限于内侧中央沟区域（PCL和SMA），而中央前回上肢代表区的IIS在刺激期间反而增加。
## 讨论与结论总结
STN-DBS在FMS患者中产生了持久的癫痫发作减少，且安全性可接受。研究表明，STN-DBS应答者的癫痫灶分布具有特定模式，即聚集在内侧感觉运动带。进一步的SEEG分析发现，STN高频刺激对感觉运动皮层的调节存在区域性差异：虽然它引起广泛的宽带功率抑制，但对病理性癫痫样活动的抑制仅局限在内侧中央沟区域（PCL和SMA）。这一发现为STN-DBS的候选者选择提供了初步机制支持，当致痫灶位于与STN存在强而直接耦合的皮质时，高频STN刺激更有可能参与并调节致痫环路。
研究者指出，在FMS患者中，对STN-DBS的治疗反应呈现出三层模式：少数患者经历早期、显著（>90%）的发作减少；较大亚组获得部分改善，并常通过长期参数优化获得进一步收益；而早期获益甚微的患者很少转为应答者。研究局限性包括癫痫灶手动勾画的主观性、队列的病因异质性、DBS电极放置的个体差异以及随访期间ASM调整的潜在混杂效应。
论文结论原文翻译如下：总之，研究人员的研究表明，STN-DBS可以为局灶运动发作患者提供安全且持久的癫痫发作减少。高频STN刺激抑制癫痫样活动的能力似乎具有区域依赖性，并且癫痫灶涉及内侧感觉运动带的患者可能是STN-DBS的潜在候选者。这些发现需要在更大规模的前瞻性研究中得到验证。
