水相HPMC中Sulfoximine（亚砜亚胺）与三嗪-羧酸加合物的行为：一种快速便捷的Sulfoximine N-官能团化方法

《Organic Process Research & Development》：Sulfoximine and Triazine-Acid Adduct Behavior in Aqueous HPMC: A Fast and Convenient N?Functionalization of Sulfoximines

　　

Sulfoximine（亚砜亚胺）是药物化学中具有重要价值的骨架，但其在水相中的稳定性与反应性仍缺乏系统研究。研究人员报道了以羟丙基甲基纤维素（hydroxypropyl methylcellulose, HPMC）为微环境，在水相中进行亚砜亚胺–羧酸偶联的系统研究。原位19F NMR揭示了潜在的关键中间体及LiCl对其在水相中稳定化的关键作用。优化后的方案可耐受多种官能团，反应条件温和且可高效放大。这些发现实现了高效的亚砜亚胺官能团化，并为理解其作用机制提供了见解。

论文解读：水相HPMC中Sulfoximine与三嗪-羧酸加合物的行为及Sulfoximine的N-官能团化研究

一、研究背景与意义

Sulfoximine（亚砜亚胺）因具有增强的极性、可调氢键能力、手性硫中心及改善的水溶性等优良理化性质，已从早期的辅助配体发展为药物化学和工艺化学中的重要结构单元，出现在ceralasertib和BAY 1000394等临床候选药物中，也可作为后期结构多样化的启用基团。尽管绿色化学日益倾向于使用水作为反应介质，但亚砜亚胺在水相中的稳定性、水解行为及其与羧酸的N-酰化偶联反应机制尚不清楚。大多数已有机理研究局限于有机溶剂体系，水相中羧酸与亚砜亚胺生成N-酰基亚砜亚胺（N-acyl sulfoximine）的反应未被系统探索——例如中性pH下水相偶联能否克服亚砜亚胺较弱的亲核性仍是未解之谜。明确亚砜亚胺的水相行为与反应性，有助于筛选稳定S(=O)=N核心的取代基、利用水氢键网络促进N-官能团化并抑制分解、预测酸性或碱性水相中的副产物，也为药物发现中评估生理及制剂环境下的稳定性及制定杂质谱提供依据。本研究即针对上述空白，在水相HPMC（hydroxypropyl methylcellulose，羟丙基甲基纤维素）微环境中系统研究亚砜亚胺–羧酸三嗪活化偶联反应，探讨其稳定性、反应路径及底物适用范围，论文发表于《Organic Process Research & Development》。

二、主要关键技术方法

研究人员采用原位¹⁹F NMR跟踪三嗪-羧酸加合物（triazine–acid adduct）的水解、中间体形成、亚砜亚胺亲核进攻及产物生成过程；以高分辨质谱（HRMS）鉴定中间体与产物质荷比；选用含氟芳基/烷基羧酸为模型底物，在0.1 wt% 水相HPMC介质中经NMM/DMCT（4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride）原位生成三嗪活化酯，加入LiCl后与各类亚砜亚胺于60 °C反应；设置无LiCl、无HPMC及无亚砜亚胺的对照实验；通过底物范围考察不同芳基/苄基/烷基/烯基羧酸及不同N-取代亚砜亚胺（dimethyl、diphenyl、methylphenyl及环状亚砜亚胺）的兼容性与分离收率，并进行克级规模验证。

三、研究结果

Introduction（引言）

引言指出亚砜亚胺在药物中的价值及现有水相反应知识的缺口，明确提出本工作旨在揭示水相HPMC中亚砜亚胺与羧酸三嗪加合物的稳定性、反应性及关键影响因素，填补水相N-酰化偶联研究的空白。

Results and Discussion（结果与讨论）

—通过¹⁹F NMR监测sp²羧酸（含CF基团）与预形成的三嗪加合物1a的反应：原料酸信号约?105 ppm，加合物1a于?103.4 ppm，产物3于?108.4 ppm，中间体1b于?102.9 ppm。1a在1.5 h内转化为1b，3 h反应完全，产物分离收率52%。对照实验表明无亚砜亚胺时三嗪加合物在水相2.5 h内明显降解，证实亚砜亚胺参与可"消耗"加合物完成偶联，且产物在水相中高度稳定。

—对sp³羧酸进行¹⁹F NMR对照研究：其加合物重排与消耗更快，30 min内偶联完成，产物分离收率78%，中间体仅痕量检出，进一步证实三嗪-sp³酸加合物活性更高。

—HRMS分析：初始加合物1a [M+H]⁺m/z 280.0716；反应30 min出现中间体1b (286.0810 Da)和1c (565.1485 Da)；3 h后中间体信号消失，检测到产物–Li⁺加合物(m/z 222.0564)，表明产物与锂离子配位有助于水相稳定，支持加合物重排生成较稳定中间体后再受亚砜亚胺亲核进攻的机制。

—反应条件优化：micellar介质效果差，PS-750-M优于TPGS-750-M等表面活性剂；纯水可行但普适性有限；0.1 wt% HPMC在30 min达约80%转化，选用60 °C平衡速率与加合物稳定性；室温收率62%但60 °C更优。

—底物范围评价：芳基、苄基、烷基、烯基羧酸均适用；dimethyl/diphenyl/methylphenyl/cyclic sulfoximine均可高效偶联；含F、OMe、CF₃、Br、Cl、碳酸酯等官能团兼容，sp³-Br不被亲核取代，末端烯烃与炔烃、Cbz/Boc/苄基碳酸酯保护基及α-酮酸、氨基酸均顺利反应；克级反应收率90%，与水相中小试相当。

—控制实验显示无LiCl时反应不完全且加合物明显分解，LiCl对关键中间体（1b、4b）的形成与稳定至关重要。提出机理：DMCT与NMM生成加合物a，与羧酸生成中间体b；在水相及LiCl存在下b重排为稳定且具反应活性的中间体c，c与亚砜亚胺亲核进攻得N-酰基产物；HPMC与LiCl协同作用，缺任一则无中间体1c生成。

四、结论（Conclusions）总结翻译

综上所述，本研究通过在HPMC水相中展示亚砜亚胺与羧酸的有效偶联，弥补了亚砜亚胺水相反应性认知的关键空白。机理研究表明三嗪–羧酸加合物的稳定性与反应性，并强调LiCl在促进中间体形成及推动反应完成中的不可或缺作用。优化方案具有宽泛的官能团容忍度、与常用保护基兼容性良好及可放大性，凸显其在药物与材料领域的应用潜力。除合成实用性外，结果还为理解亚砜亚胺在水相中的行为提供了基础认识，为药物及工艺化学中更绿色、可预测的工艺开发铺平道路。