羰基化合物的电氧化碘化：一种温和、简单且可规模化的α-碘代羰基化合物的合成方法

《ChemElectroChem》：Electrooxidative Iodination of Carbonyl Compounds: A Mild, Simple, and Scalable Access to α-Iodocarbonyls

　　

研究人员基于电化学在温和条件下生成反应性亲电碘物种（electrophilic iodine species），开发了一种用于羰基化合物α-碘化（α-iodination）的通用方法。该方法采用季铵盐（quaternary ammonium salt）作为稳定且廉价的碘源。通过使用电流作为可控且无痕的替代氧化剂，研究人员消除了浪费的氧化剂和危险反应条件的使用。因此，该方法对含有醛（aldehydes）和杂环（heterocycles）的氧化敏感底物展现出优异的耐受性。此外，通过引入连续流装置（continuous flow setup），该反应可放大规模。

### 论文解读：电化学合成α-碘代羰基化合物的绿色方法

#### 研究背景与问题

α-碘代羰基化合物（α-iodocarbonyls）在有机合成中具有重要地位，其弱碳-碘键和优良离去能力使其成为构建复杂分子的关键中间体，广泛应用于亲核取代、交叉偶联和金属-卤素交换反应。然而，传统合成方法存在显著局限：采用分子碘（I₂）或碘化物阴离子（I^?）时，需使用化学计量的金属基（如Cu(II)、Fe(III)）或非金属基（如H₂O₂、Oxone）氧化剂来生成活性亲电碘物种，且常需酸性条件，导致与醛类底物兼容性差，主要局限于酮类。另一种试剂N-碘代丁二酰亚胺（NIS）虽选择性高，但价格昂贵、原子经济性低，且对光和湿敏感，常需催化剂或特殊介质。因此，发展一种清洁、可控、可持续的α-碘化方法成为迫切需求。

#### 研究内容与结论

研究人员开发了一种基于电化学阳极氧化的直接合成方法，以廉价稳定的四丁基碘化铵（TBAI）为碘源，在温和条件下（室温、无惰性气氛）实现羰基化合物的α-碘化。该方法无需化学氧化剂，通过电流作为可控制且可移除的氧化剂，避免了副产物生成。研究揭示了反应的关键条件：以二氯甲烷（DCM）为溶剂，六氟异丙醇（HFIP）和水为添加剂提供质子，三乙胺（Et₃N）为碱，在石墨（G）阳极/不锈钢（SS）阴极未分隔电解池中进行电解。HFIP不仅促进烯醇化，还通过稳定氧化碘中间体促进亲电碘物种生成。该方案对醛类底物（包括芳基醛、脂肪醛、含杂环醛及复杂生物相关分子）表现出优异的官能团耐受性，例如：氢化肉桂醛及其衍生物（含给/吸电子基）、辛醛、吲哚衍生物、胆酸衍生物等均以良好至优异产率获得目标产物。对于酮类底物（如环己酮、降樟脑），需将碱换为吡咯烷并添加三氟乙酸（TFA）以促进烯胺中间体形成，进而实现α-碘化。此外，该方法可简便扩展至溴化，使用四丁基溴化铵（TBAB）在相同条件下获得相应α-溴代产物。实验室规模的间歇反应成功放大至连续流体系：在恒定流速0.15 mL·min^?1、停留时间4.67 min、总电荷3.52 F·mol^?1和电流密度3.04 mA·cm^?2下，4.0 mmol规模的氢化肉桂醛和己醛碘化反应获得良好产率，展示了安全放大的潜力。最后，研究人员通过衍生化反应进一步证明了α-碘代产物的合成价值：包括还原为α-碘代醇、串联环氧化得到环氧化物、乙二醇保护醛基形成缩醛、以及TMSCN氰硅化反应。本研究发表于《ChemElectroChem》。

#### 关键技术方法

研究人员采用电化学阳极氧化技术，以石墨（G）为阳极、不锈钢（SS）为阴极，在未分隔电解池中电解。关键条件包括：电流密度1.58 mA·cm^?2（间歇）或3.04 mA·cm^?2（连续流），总电荷2.5 F·mol^?1（间歇）或3.52 F·mol^?1（连续流），添加剂六氟异丙醇（HFIP）和水，碱为三乙胺（醛类）或吡咯烷/三氟乙酸（酮类）。循环伏安法用于研究HFIP对氧化过程的影响。连续流装置采用实验室自建电化学流动池，流速0.15 mL·min^?1，停留时间4.67 min。

#### 研究结果

**反应优化**
以氢化肉桂醛为模型底物，系统筛选了碱（Et₃N最优）、添加剂（HFIP与H₂O必需）、溶剂（DCM最优）、碘源（TBAI最优）、电极材料（石墨阳极/不锈钢阴极优于石墨/石墨）、电荷量（2.5 F·mol^?1最优）和电流密度（1.58 mA·cm^?2 4 h或3.16 mA·cm^?2 2 h均可行）。循环伏安证实HFIP促进碘氧化且稳定活性中间体。控制实验表明反应依赖电流。

**底物范围**
- **醛类**：氢化肉桂醛及其衍生物（给/吸电子基）获得α-碘化产物2–5（产率80–95%）。强吸电子基（对位酯基、酮基）底物在调整条件（2 equiv. HFIP、3.16 mA·cm^?2）下以中等产率获得6–7（约40%）。未活化脂肪醛（辛醛）得到8。含烷氧基的醛（9–10）和N-保护基团的醛（11–13）表现良好。含吲哚杂环的醛（14）产率优异。α-甲基取代醛（15）和胆酸衍生物醛（16）均成功碘化。
- **酮类**：环己酮在吡咯烷/TFA条件下获得17（良好产率）；环己酮衍生物（18–19）中等产率；降樟脑获得外型异构体20（良好产率）；β-酮酯（苯甲酰乙酸乙酯）获得21（优异产率）。
- **溴化扩展**：使用TBAB替代TBAI，氢化肉桂醛、辛醛和α-甲基取代醛获得溴化产物22–24（中等产率）。

**放大与连续流**
在连续流条件下，氢化肉桂醛和己醛的4.0 mmol规模反应分别以84%和77%的产率（1H NMR产率）获得产物，放大后分离产率良好（2为79%，8为70%）。

**衍生化**
α-碘代醛25被还原为α-碘代醇26（产率优异）；醛2经还原/碱性环氧化获得环氧化物27；醛2和8用乙二醇保护得到缩醛28–29；醛8与TMSCN反应获得氰硅化物30（良好产率）。

#### 总结讨论与结论

本研究通过电化学阳极氧化廉价碘盐，成功开发了直接合成α-碘代羰基化合物的方法。该方法对醛类（包括敏感功能基团）、复杂生物相关化合物和酮类展现出优异的兼容性，并可简便扩展至溴化。连续流实现安全放大，衍生化证实了产物的合成价值。结论部分原文翻译如下：

总之，研究人员开发了一种电化学方法，通过简单、廉价且稳定的碘盐的阳极氧化直接合成α-碘代羰基化合物。该方案对醛类、复杂生物相关化合物和酮类表现出优异的兼容性，并易于扩展至溴化。此外，该过程可转化为连续流，凸显了其安全可放大的潜力。α-碘代羰基化合物的合成效用已通过转化为一系列结构重要的有机衍生物得到进一步证明。