Science：分子跷跷板机制控制着健康皮肤的发育

斯坦福大学的研究人员近日发现，两种功能相反的蛋白质共同调控着健康皮肤的发育和维持。他们认为，通过外用药物调节这两种蛋白质的活性，可以减轻炎症、促进伤口愈合，并减缓或阻止皮肤癌的生长。

　　

维持人体的皮肤屏障，需要上皮细胞在分裂与成熟之间保持精妙的平衡。然而，调节这种平衡的蛋白质修饰尚未完全明了。

斯坦福大学的研究人员近日发现，两种功能相反的蛋白质共同调控着健康皮肤的发育和维持。他们认为，通过外用药物调节这两种蛋白质的活性，有望减轻炎症、促进伤口愈合，并减缓或阻止皮肤癌的生长。

这两种蛋白质属于泛素样蛋白（UBL）家族，泛素化调控着细胞内蛋白质的靶向降解和清除。但这项研究发现，在皮肤中，某些泛素样蛋白却能开启或关闭大量参与细胞生长和发育的基因。

这项研究成果于6月25日发表在《Science》杂志上。

通讯作者、斯坦福大学医学院的Paul Khavari博士表示：“这两种泛素样蛋白在功能上高度专一且截然相反。一种促进干细胞状态的维持，另一种则驱动分化。这就像有两股对立的力量在决定细胞的命运。”

皮肤外层可分为两个不同的区室。祖细胞位于下层区室中，定期分裂以维持其数量稳定。但在受伤、感染或皮肤细胞自然脱落时，部分祖细胞会分化成角质形成细胞，并迁移至皮肤表面。

研究人员致力于了解分化开关是如何启动的。他们采用多组学分析方法，评估了角质形成细胞分化的各个阶段中数千个基因和蛋白质表达的动态变化。

他们发现，许多在分化过程中表达水平下降的蛋白质都带有小分子标签，这些标签代表了泛素通路中其他蛋白质识别的位置，暗示泛素化可能参与了研究人员正在寻找的分化开关。

在角质形成细胞成熟过程中，干扰泛素通路中200多个基因的表达，突出了两个对正常分化至关重要的子通路：NEDDylation和SUMOylation。

阻断NEDDylation通路会加速分化，而阻断SUMOylation则会抑制分化。在实验室培养的人类角质形成细胞和人类皮肤类器官中，使用现有药物阻断这些通路时也获得了类似的结果。

接下来，研究人员对实验小鼠进行遗传改造，在其皮肤上接触特定分子后，能够阻断NEDDylation和SUMOylation通路中两种关键蛋白（Nedd8或Sumo2）的表达。

他们发现，当Nedd8或Sumo2的表达被抑制时，小鼠的皮肤发育出现异常，表明这两种蛋白对于皮肤的正常发育都是必需的。无法合成Nedd8的小鼠皮肤表面出现角质形成细胞过度增生（类似于银屑病），而缺乏Sumo2的小鼠则表现出分化受损，且构成健康皮肤的各个层次结构消失。

除了皮肤细胞的变化外，Nedd8和Sumo2的缺失还导致皮肤中免疫细胞的数量和种类发生显著变化。Nedd8的缺失导致中性粒细胞数量增加，并引发炎症；而Sumo2的缺失则导致T细胞数量增加。

“我们不仅在改变单个细胞，更是在改变整个组织微环境，” Khavari指出。“操控这些通路可能对伤口、炎症、皮肤老化甚至癌症都有治疗方面的应用。”

进一步的实验表明，Nedd8对细胞分化的影响是通过与一种名为HNRNPU的RNA结合蛋白相互作用。

在缺乏Nedd8的情况下，HNRNPU会结合并稳定一组RNA序列，这些序列编码的蛋白质对祖细胞分化至关重要；而当Nedd8与HNRNPU结合后，HNRNPU结合的RNA序列则编码了维持祖细胞所必需的蛋白质。

研究人员目前正在探索，针对NEDDylation或SUMOylation通路的外用药物治疗是否能够改变角质形成细胞分化与祖细胞维持的平衡，从而治疗各种皮肤疾病和失调。