西奈山科学家研发出首个全人源单克隆抗体混合物，可抵御尼帕病毒和亨德拉病毒。

该研究在临床前模型中证实了完全的保护作用，并推进了针对致命新发病毒的潜在疗法的研发。

　　

由西奈山伊坎医学院微生物学系的研究人员领导的一个国际研究团队，开发出首个全人源单克隆抗体混合物，该混合物已被证实能够完全预防致命的尼帕病毒和亨德拉病毒感染。即使在感染发生后进行治疗，也能观察到这种保护作用。

这项发表在《科学转化医学》杂志上的研究发现了两种完全人源化的抗体，它们分别靶向尼帕病毒感染过程的不同阶段。当这两种抗体联合使用时，可使仓鼠模型免受致命剂量病毒的侵害，提供完全保护。该研究成果是开发首个基于抗体的尼帕病毒疗法的重要一步，并为对抗新发传染病提供了一种极具前景的策略。

尼帕病毒和与其密切相关的亨德拉病毒属于亨尼帕病毒科，该科病毒可从动物传播给人类，并引起严重的呼吸系统和神经系统疾病。疫情爆发虽然罕见，但往往造成毁灭性后果，死亡率高达40%至75%以上。目前尚无获批的人类疫苗或治疗方法用于治疗感染这些病毒的人群。

“开发亨尼帕病毒治疗方法的最大挑战之一是人类幸存者样本极其稀少，”伊坎医学院微生物学系研究生、该研究的第一作者阿克塞尔·古兹曼-索利斯说。“我们想确定是否能够制造出完全人源化的抗体，这些抗体可以同时从多个方面靶向病毒，从而使病毒更难产生耐药性。”

为了克服人类样本稀缺的问题，研究人员使用了转基因人源化小鼠——一种能够产生完全人源抗体的基因工程小鼠。这种方法使研究团队能够筛选出高效抗体，而无需像传统方法那样，对动物抗体进行额外的改造步骤，使其适用于人类。

亨尼帕病毒利用两种病毒蛋白进入细胞——受体结合蛋白和融合蛋白。以往的治疗方法侧重于单独阻断其中一种蛋白，这使得病毒有机会进化出耐药突变，从而对治疗产生耐药性。

研究人员发现了两种特别有效的抗体。一种抗体可以阻断病毒附着于人体细胞的蛋白，另一种抗体则靶向病毒与细胞融合并进入细胞所必需的另一种病毒蛋白。由于这两种抗体的作用机制独立，它们能够形成多重感染屏障，使病毒更难逃避免疫治疗。

第一种抗体名为8G3，它靶向病毒的一个关键区域，该区域似乎具有很强的抗突变能力。研究人员发现，病毒可能需要同时发生多种基因改变才能逃避这种抗体的攻击，而这种情况发生的可能性很小。

第二种抗体，即2A1，揭示了一种出乎意料的作用机制。研究人员利用高分辨率结构成像技术发现，该抗体并非像科学家预期的那样取代病毒融合蛋白上的糖结构，而是通过稳定该结构来中和病毒。这种此前未被发现的策略或许可以解释该抗体的效力和抵抗病毒逃逸的能力。

“我们惊讶地发现，这种抗体实际上会包裹住病毒上的一个结构，而许多抗体却试图将这个结构推开，”伊坎医学院沃德-科尔曼微生物学讲席教授、该研究的资深作者本赫尔·李医学博士说。“这一发现表明，稳定病毒蛋白有时与破坏病毒蛋白一样有效，甚至更有效。”

当联合使用抗体混合物时，该疗法能完全保护仓鼠免受致命的尼帕病毒感染。即使在感染确立后，该疗法仍然有效，对于这种进展迅速且死亡率极高的疾病而言，这是一个令人鼓舞的结果。

除了其直接的治疗潜力外，这些发现可能对应对大流行病具有更广泛的意义。由于许多病毒依赖多种蛋白质来感染细胞，研究人员认为这种双靶向策略可以应用于其他高优先级病原体。

李博士说：“这项研究为开发更能抵抗病毒进化的抗体疗法提供了蓝图。我们不再依赖单一靶点，而是可以同时攻击病毒的多个脆弱点。”

尽管结果令人鼓舞，但该疗法仍处于临床前开发阶段。目前的发现基于实验室和动物研究，在开展人体临床试验之前还需要进行更多测试。下一步计划包括在非人灵长类动物中开展研究、评估长期安全性以及优化抗体以用于临床应用。

该团队还在探索下一代抗体形式，包括能够同时靶向多种病毒蛋白的单个分子，以及可以扩大对亨尼帕病毒家族其他成员的保护范围的方法。

“全球范围内人畜共患病疫情持续暴发，迫切需要能够快速应对高危病原体的治疗手段，我们的长期目标是将这些研究成果转化为实用工具，以帮助在未来的疫情中保护人类。”