综述：帕金森病中的Toll样受体信号传导：以TLR2和TLR4作为天然化合物的治疗靶点

《Ageing Research Reviews》：Toll-like Receptor Signaling in Parkinson's Disease: Focusing on TLR2 and TLR4 as Therapeutic Targets for Natural Compounds

　　

Dong Han|Chong Zhang|Rui Huang|Yan Gao

中国医科大学盛京医院神经科

摘要

帕金森病是一种进行性神经退行性疾病，其特征为多巴胺能神经元丢失以及含α-突触核蛋白的路易小体的积累。越来越多的证据表明，神经炎症，尤其是通过Toll样受体激活所引发的炎症，对帕金森病的发病机制起着重要作用。TLR2和TLR4这类受体能够识别诸如错误折叠的α-突触核蛋白之类的内源性损伤相关分子模式。这种识别会触发信号通路，进而导致小胶质细胞活化、促炎细胞因子的释放以及氧化应激，最终造成神经元损伤。本综述总结了目前关于TLR在帕金森病中作用的研究进展，重点阐述了它们在连接先天免疫与适应性免疫反应、调控神经炎症级联反应以及介导肠道-大脑轴相互作用中的作用。此外，我们还探讨了植物源生物活性化合物——包括黄酮类、萜类、多酚类、生物碱和木脂素——作为天然TLR调节剂的治疗潜力。在临床前研究中，这些植物化学物质通过减轻TLR介导的炎症反应、降低氧化应激以及改善运动和认知功能，展现出了保护神经元的作用。文中还讨论了目标特异性、生物利用度及转化应用性等挑战，并提出了未来开发以TLR为靶点的植物化学疗法的方向。本综述为将天然TLR调节剂作为改变帕金森病病程的有效策略提供了理论依据和机制解释。

引言

帕金森病是一种神经退行性疾病，其特征为黑质中的多巴胺能神经元逐渐丧失。除了静止性震颤、动作迟缓、肌强直和姿势不稳等典型运动症状外，患者还常出现认知功能障碍、睡眠障碍和感觉异常等非运动症状（Nayan等人，2025年）。帕金森病的发病率随年龄增长而显著上升。2021年，中国的年龄标准化发病率和患病率分别为每10万人24.3例和245.7例，均高于全球平均水平（Xu等人，2024年）。随着全球人口老龄化加速，帕金森病给公共卫生带来了日益严峻的挑战，尤其是在人口老龄化严重的国家。虽然已知帕金森病的发病机制涉及遗传易感性、环境因素和衰老之间的相互作用，但目前的研究主要聚焦于α-突触核蛋白聚集、神经炎症、氧化应激和线粒体功能障碍等方面（Malekian Naeini等人，2025年）。然而，疾病发作和进展的具体机制仍未完全明确，这限制了早期诊断以及具有病因治疗作用的药物的开发。目前的疗法主要是缓解症状，无法阻止或逆转神经退行性变。因此，阐明帕金森病的分子机制对于寻找新的治疗靶点至关重要。

最近的研究强调了Toll样受体——尤其是TLR2和TLR4——及其下游信号通路在神经退行性疾病进展中的关键作用，使其成为极具潜力的治疗靶点。作为先天免疫系统中的重要模式识别受体，TLR是神经炎症级联反应的初始感知器和放大器（Shen等人，2025年）。在帕金森病患者中，受损的神经元会释放出包括α-突触核蛋白聚集体、高迁移率族盒1蛋白和热休克蛋白在内的内源性损伤相关分子模式。这些分子主要由小胶质细胞上的TLR2识别（Picca等人，2021年；Ren等人，2022年；Zhu等人，2023年）。这种识别会激活MyD88依赖性或TRIF依赖性的信号通路，进而诱导NF-κB和干扰素调节因子等转录因子的表达，促使TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎因子的释放（Chai等人，2025年；Zheng等人，2025年）。这些炎症信号会进一步导致多巴胺能神经元丢失，并形成持续的炎症微环境。

此外，TLR信号通路还构成了先天免疫与适应性免疫反应之间的桥梁。TLR介导的炎症会破坏血脑屏障的完整性，同时增强中枢神经系统内的抗原呈递功能（Capellero等人，2025年）。通过TLR通路活化的微胶质细胞会上调主要组织相容性复合体II类分子和共刺激分子的表达，从而使α-突触核蛋白抗原能够被浸润到的CD4+ T细胞识别，从而启动适应性免疫反应（Keller等人，2021年）。在帕金森病患者中还观察到了Th1和Th17细胞数量的异常，这可能引发了类似自身免疫性的神经元损伤（Mamula等人，2022年）。调节性T细胞功能的受损则会进一步加剧慢性神经炎症。因此，尤其是与TLR4相关的信号通路紊乱，是帕金森病特征性持续炎症循环的核心驱动因素（Cai等人，2025年）。鉴于TLR介导的神经炎症在帕金森病中的核心地位，针对TLR信号通路开展治疗具有重要的意义。

植物源生物活性化合物通常被认为耐受性良好、安全性高，且能与传统药物协同发挥作用（Nemutlu Samur，2025年）。许多天然产物和草药提取物都具有抗炎、抗氧化和保护神经元的作用，这些特性与帕金森病的病理特点密切相关。因此，探索能够调节TLR信号通路的植物源小分子化合物，有望为帕金森病的治疗提供新的候选药物（Ardizzone等人，2025年）。本综述总结了目前关于TLR在帕金森病中作用机制的研究成果，评估了植物化学物质作为TLR调节剂的治疗潜力。通过构建相关的机制和概念框架，本文为筛选有效的天然TLR靶向化合物提供了依据，也为未来将其应用于临床实践奠定了基础。

章节节选

TLR的结构与功能概述

TLR属于I型跨膜蛋白，由三个功能结构域组成：负责识别配体的胞外亮氨酸重复序列结构域、一个跨膜结构域，以及负责传递下游信号的胞内Toll/白细胞性粒细胞介素-1受体结构域。作为先天免疫系统中的重要模式识别受体，TLR能够识别病原体相关分子模式和损伤相关分子模式，从而启动早期的免疫反应

TLR在帕金森病发病机制中的作用

对帕金森病脑组织的尸检分析显示，黑质和杏仁核区域存在明显的星形胶质细胞增生现象，同时伴有CD3+ T细胞浸润增加、IL-1β表达升高以及TLR4表达上调（Kouli等人，2020年）。研究还发现，杏仁核中HLA-DR+微胶质细胞的密度与α-突触核蛋白水平之间存在正相关关系，而CD4+ T细胞的浸润程度则与微胶质细胞的活化程度相关，这表明α-突触核蛋白可能通过某种机制引发帕金森病相关的神经炎症

帕金森病中的TLR4信号传导通路

在帕金森病中，TLR4会参与多种胞内信号传导通路。其中，TLR4/NF-κB经典炎症通路已被研究得最为透彻。在MPTP诱导的帕金森病模型中，TLR4基因缺陷可显著抑制中脑区域的TLR4/NF-κB通路活化，从而减少神经炎症反应（Shao等人，2019a年）。除了NF-κB信号通路外，TLR4还能通过TRAM-TIR介导的通路引发非NF-κB依赖性的细胞死亡。α-突触核蛋白聚集体可以激活微胶质细胞和星形胶质细胞上的TLR4

帕金森病中TLR4通路调节因子的研究进展

随着对帕金森病分子机制的深入研究，已有大量内源性生物分子被证实能够调节TLR4信号通路。这些分子在TLR4信号传导过程中发挥着不同的作用，共同构成了复杂的神经免疫调节网络。有研究发现在帕金森病患者的黑质中，凝血酶原环区2蛋白的水平升高，该蛋白可以激活微胶质细胞上的TLR4，进而导致神经元损伤（Shin等人，2015年）。与之相反，还有一些

作为潜在抗帕金森病药物的TLR2和TLR4天然调节剂

在能够调节TLR4通路的外源性物质中，许多植物源生物活性化合物通过靶向TLR4信号通路，在帕金森病模型中表现出保护神经元的作用。与合成药物相比，这些天然产物通常具有多靶点作用，且副作用较少。它们的作用机制包括抑制TLR4的下游信号通路（如MyD88、NF-κB、MAPKs通路）、减轻氧化应激、促进自噬作用以清除α-突触核蛋白，以及维持肠道功能

结论与展望

由于TLR具备识别病原体相关信号和内源性危险信号的双重能力，因此在神经免疫监视中起着至关重要的作用。在帕金森病中，本综述重点关注的TLR2和TLR4在神经炎症的起始和持续发展中起着核心作用。在帕金森病患者及其实验模型中，TLR4表达水平的升高始终与疾病的严重程度和进展速度相关，因为其持续的信号传导会直接驱动微胶质细胞的活化

资助情况

本研究得到了辽宁省科技计划联合项目的支持（项目编号：2024-MSLH-589）。

未引用参考文献

（Erfei Zhang和Yue，2020年；Xu li和Liu，2021年；Yulin等人，2024年）

CRediT作者贡献说明

Dong Han和Rui Huang：概念构思、综述撰写与编辑、图表设计、数据分析以及文献解读。Chong Zhang：手稿的重新编辑与修改。Rui Huang：综述撰写、文献搜集以及编辑工作。Yan Gao：概念构思、研究指导与监督、手稿的细致修订，以及最终确定发表版本。

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致谢

无。