《Endocrine-Related Cancer》：Primary tumor resection in the setting of unresectable metastatic disease in small bowel NETs: consensus and controversy
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小肠神经内分泌肿瘤（Small bowel neuroendocrine tumors, SB-NETs）是一种罕见的恶性肿瘤，大多数患者在诊断时已出现转移性疾病。尽管北美神经内分泌肿瘤学会（North American Neuroendocrine Tumo
小肠神经内分泌肿瘤（Small bowel neuroendocrine tumors, SB-NETs）是一种罕见的恶性肿瘤，大多数患者在诊断时已出现转移性疾病。尽管北美神经内分泌肿瘤学会（North American Neuroendocrine Tumor Society, NANETS）和欧洲神经内分泌肿瘤学会（European Neuroendocrine Tumor Society, ENETS）的现行指南均同意，对于引起梗阻、缺血或出血的有症状肿瘤，切除是必要的，但原发肿瘤切除（primary tumor resection, PTR）在无症状且伴有不可切除转移性疾病患者中的作用仍存在争议。本文回顾了现有证据，并强调了在转移性疾病背景下原发肿瘤切除的作用。回顾性研究的结果不一：一些研究显示接受原发肿瘤切除的患者具有生存优势，而另一些研究则警告说，包括与肿瘤生物学相关的因素在内的其他预后因素才是这种获益的真正驱动因素。然而，已知如果进行详尽的病史采集和体格检查，许多患者并非真正无症状，且症状负担会随时间推移而显著加重。对小肠原发肿瘤进行前期切除可以防止局部并发症的发生，例如肠梗阻或肠系膜血管受累，这些情况可能需要紧急手术。研究表明，在紧急情况下（与择期手术相对）接受手术的患者生存结局更差，且往往肿瘤切除不完全，淋巴结检出数量显著减少。尽管如此，由于缺乏前瞻性或随机对照研究，原发肿瘤切除的价值尚未得到证实，这凸显了迫切需要精心设计的临床试验，将生活质量指标和无梗阻生存期作为以患者为中心的关键结局指标。
**引言**
神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine tumors, NETs）的发病率和患病率正在增加。根据美国监测、流行病学和最终结果（Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER）数据库的最新数据，2021年所有神经内分泌肿瘤的年龄调整发病率为每10万人8.52例，而1970年为1.64例。特别是小肠神经内分泌肿瘤（SB-NETs）在过去50年中也有显著增加。虽然这可能部分归因于影像学技术的进步，例如基于生长抑素受体的正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）和计算机断层扫描（CT），以及内镜能力的提升，但这并不能完全解释发病率的增加。SB-NETs的转移率高达60%，在基于人群的研究中，至少35%的患者在诊断时已出现转移性疾病。发现没有区域淋巴结转移的原发肿瘤并不常见。模糊的胃肠道症状，包括慢性腹痛、间歇性梗阻型症状或出血，是最常见的有症状表现模式。缺乏明确症状常常导致诊断延迟，许多患者是在进行横断面影像学检查时偶然发现转移性疾病的。尽管如此，SB-NETs的预后相对良好，一些系列研究显示，转移性疾病患者的中位五年总生存率高达75%。这种良好的总生存率主要归因于惰性的疾病生物学。因此，原发肿瘤的处理具有独特的考虑因素，这与其他具有更侵袭性临床病程的胃肠道恶性肿瘤的手术考虑因素不同。反对原发肿瘤切除（PTR）的论点集中在总生存期将主要由远处疾病决定的观点上。相反，在转移背景下进行择期PTR可以减轻隐匿症状并避免未来的局部并发症（梗阻、出血和穿孔）。本文回顾中，研究人员讨论了现有证据，并强调了PTR在SB-NET转移性疾病中的作用。
**现行指南**
对于局限性和局部区域性SB-NETs患者，以治愈为目的的手术切除包括手工触诊并切除小肠肿块，进行充分的淋巴结清扫以及切除任何肠系膜肿块。这种正式的肿瘤切除术也可以减轻未来与肠系膜肿块特征性纤维化和促结缔组织增生反应相关的问题，例如肠梗阻或肠系膜绞痛和缺血。此外，对于转移性疾病可切除的患者，标准治疗包括切除原发肿瘤/肠系膜肿块以及同时存在的可切除转移病灶。北美神经内分泌肿瘤学会（NANETS）和欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）的现行指南均认为，虽然对于引起显著症状（即梗阻、缺血或出血）的肿瘤，切除是必要的，但其在无症状且伴有不可切除转移性疾病患者中的作用仍存在争议。两组指南都承认，由于缺乏前瞻性证据，无法就这种情况下手术的获益，特别是在改变疾病自然病程方面，得出任何明确的结论。
**原发肿瘤切除与总生存期的关系**
几项回顾性系列研究试图探讨转移性SB-NETs患者中PTR与生存期之间的关联。在一项来自荷兰的559名患者的回顾性系列研究中，作者探讨了SB-NET患者中肠系膜纤维化的发生率及其对手术管理和生存的影响。他们还研究了前期PTR与期待治疗之间的关联。在转移性疾病患者中，未手术患者的中位总生存期（median overall survival, mOS）显著短于接受姑息性预防性手术的患者（137.1个月 vs 152.2个月）。然而，当作者进行校正年龄、肿瘤分级和血清嗜铬粒蛋白（chromogranin）的分析时，PTR并非独立的预后因素。在进一步的多变量分析中，肠系膜纤维化的存在反映了更具侵袭性的肿瘤生物学，而正是这些因素（包括肿瘤分级、通过生物标志物嗜铬粒蛋白A（chromogranin A）和5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）测量的肿瘤负荷，以及肝转移的存在）在很大程度上决定了生存期。另一项研究该问题的研究纳入了363名患者，他们接受了PTR或期待治疗（包括后续小肠手术或无手术）。在未匹配组中，前期手术组的中位总生存期显著更长（9.5年 vs 5.3年）。然而，与其他系列研究类似，一旦采用倾向评分匹配分析来平衡年龄、肝脏肿瘤负荷、尿5-HIAA水平和肿瘤分级等因素，两组在mOS、癌症特异性生存期、术后30天死亡率或因病住院时间方面均无差异。此外，他们发现前期手术组因后续肠梗阻而再次手术的比例更高。当然，这些研究表明，此类回顾性比较极易受到选择偏倚、永恒时间偏倚以及包括疾病生物学和患者身体状况在内的混杂变量的影响。尽管如此，仍有回顾性分析表明，在仔细控制这些偏倚和其他混杂变量后，PTR仍存在生存优势。在俄勒冈州一组84名胃肠神经内分泌肿瘤（主要为SB）患者中，71%接受原发灶切除的患者mOS显著优于未切除组（159个月 vs 47个月）。即使当作者试图通过将切除不成功的患者转移到“已切除”组以校正疾病侵袭性时，这一趋势仍然存在（108个月 vs 50个月）。在一项英国对360名伴有肝转移的SB-NETs患者的研究中，58%接受了原发肿瘤切除的患者，其总生存期不仅长于未手术的患者，也长于接受姑息性旁路手术的患者（分别为9.9年 vs 4.7年 vs 5.6年）。这一发现表明，肿瘤切除本身可能存在生存优势，而这不能完全用单纯缓解机械性梗阻来解释。通过多变量分析，发现仅有的三个独立影响生存的因素是PTR、诊断年龄和Ki-67评分。最近在2024年，一组77名接受原发肿瘤切除的转移性SB-NET患者与未切除的对应组相比，具有更长的中位OS和更长的中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）。美国国家癌症数据库的两项独立分析也发现了PTR与延长生存期之间的关联。一项研究确定了14,510名转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤患者，其中4,252名为SB原发灶。这些患者中有60%接受了PTR，并且与未切除组相比生存期延长（91.3个月 vs 44.2个月）。在多变量分析中，PTR、较年轻年龄、低级别肿瘤和未接受化疗与较长生存期独立相关。另一项研究确定了1,952名仅有肝转移的SB-NETs患者；该组中66%接受了PTR。虽然他们发现切除组年龄更轻（63岁 vs 65岁）且原发肿瘤更小（2.3厘米 vs 3厘米），但他们确实注意到T3或T4肿瘤患者实际上更有可能接受切除。切除组的5年OS率为66%，未切除组为49%。当按T分期分组时，对于T1或T2肿瘤，切除不再有任何生存差异。然而，对于切除的T3肿瘤和T4肿瘤，观察到了5年OS差异。该研究样本量小于第一项研究，但通过限制为仅有肝转移并排除任何接受肝转移灶切除的患者，他们能够更有效地限制某些混杂变量。两项最近的系统评价和荟萃分析也发现转移性SB-NET患者PTR后生存期改善。在第一项荟萃分析中，检查了来自8项不同研究的近2000名患者。在所有研究中，接受PTR的患者都有生存期更长的趋势，尽管作者强调证据质量较差，且存在显著的选择偏倚。在另一项荟萃分析中，来自1992年至2021年的16项研究，总计超过9,000名患者，也显示PTR具有OS获益。其中13项研究包含了校正年龄、肝脏疾病和其他肿瘤生物学因素的多变量分析调整后的风险比（hazard ratios, HRs），汇总的调整后HRs仍然支持原发肿瘤切除。
**原发肿瘤切除对局部症状的影响**
**回顾性症状认知**
出现明确症状（包括肠梗阻、肠系膜缺血或胃肠道出血）的患者是合适的手术候选者。PTR对于无症状肿瘤在转移性疾病背景下的作用仍不确定。一个论点基于这些患者并非真正无症状的命题。鉴于这种恶性肿瘤的自然病程，转移性疾病通常是在患者因其他病症或模糊主诉进行检查时发现的。患者实际上可能存在与间歇性梗阻、排便功能改变或肠系膜纤维化相关的细微或未被识别的症状。多项研究表明，在转移性疾病患者中，>80%没有类癌综合征的患者有某种程度的腹痛，并且患者可以回顾性地认识到症状平均在确诊前1.25年就已出现。这些观察结果可能有助于解释为什么某些患者从手术中受益，但作为支持预防性手术的证据仍然薄弱。在一项关于NETs患者生命末期症状负担的研究中，使用前瞻性收集的、经过验证的患者报告结局（patient-reported outcome, PRO）测量，报告了在生命最后6个月内出现中度至重度的食欲不振、恶心和疼痛，并且这些症状的发生率在死亡前最后8周急剧增加。肠系膜纤维化被认为在很大程度上导致了这种症状模式，尽管临床上可能未被充分认识。在生命末期之前进行局部区域手术，即使是姑息性目的，也可能减轻其中一些症状。最终，关于PTR的决策必须个体化，考虑患者的身体状况、预期的局部区域并发症风险以及患者的偏好。
**预防未来局部并发症**
前期PTR可以避免未来因局部并发症（如小肠梗阻或肠系膜血管危象）而需要进行紧急手术。德国一项165名患者的回顾性系列研究表明，接受急诊肠切除的SB-NET患者肿瘤学结局较差。接受急诊手术患者的5年OS和PFS均降低。在控制其他因素后，急诊手术仍然是生存的独立预后因素。此外，接受急诊手术的患者中，完全切除所有肿瘤表现的比例较低，并且他们需要更多后续完成手术。急诊手术还导致淋巴结检出数量较低。安大略省一项针对诊断为同步转移性SB-NET患者的回顾性匹配队列研究，旨在探讨PTR对以患者为中心的小肠相关并发症指标的影响，包括后续非计划入院和重复手术干预。前期PTR后，1年和3年非计划入院的时间均减少。此外，他们还显示1年和3年后续肠道相关手术的发生率降低。总体而言，与保守治疗相比，PTR使非计划急性护理入院的危险降低了28%，使后续小肠相关手术的危险降低了56%。也有报道称，患有肠系膜疾病的患者发生肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy, PRRT）相关肠缺血和梗死的风险很高，可能是由于辐射诱导的炎症和纤维化。已有的动脉和静脉梗阻的影像学证据被认为是一个可能的预测因素。因此，在开始PRRT之前，切除原发肿瘤可能是必要的——尽管这仍存在争议。另一方面，一项2018年对363名患者的队列研究显示，只有20%的IV期SB-NET患者（未在诊断后6个月内接受前期手术）最终因症状性疾病在疾病后期接受了PTR。在该研究中，接受前期PTR的组也比疾病后期手术的组有更多的再次手术。因此，必须谨慎解释上述研究的结果——前期手术使所有患者暴露于手术风险，并可能增加后续再次手术的可能性。在进行手术切除之前，个体化的风险-获益评估和多学科讨论至关重要。
**未来方向**
关于PTR潜在益处的数据相互矛盾，并且缺乏前瞻性或随机对照试验，使得这种干预措施的价值尚未得到证实。本文总结了当前用于指导不可切除转移性SB-NET原发肿瘤管理的证据体系。在我们的实践中，所有患者都由具有NET专业知识的跨学科团队进行评估。作为团队中的外科成员，我们强烈主张对于相对年轻、预期带病生存时间长、合并症少且手术风险因素少、病灶适合切除的患者进行原发肿瘤切除。对于年龄较大、有多种合并症或其他增加手术并发症风险因素的患者，以及解剖位置难以切除的病灶，我们会更加谨慎。无论如何，我们让患者参与到最终是否手术的决策中，经过针对其具体情况进行的详尽知情讨论。这些原则得到了最近由该领域国际专家撰写的共识文件的支持。有几项前瞻性观察性研究旨在进一步帮助决策。其中一项研究将在法国比较无症状且伴有不可切除肝转移的SB-NETs患者中原发肿瘤切除与不切除的情况。在这项研究中，将纳入过去六个月内诊断的SB-NETs伴肝转移患者。此外，一项欧洲研究旨在确定在无症状患者中，PTR是否能改善10年总生存期并减少肠梗阻或血管受累等并发症。这项涉及多个神经内分泌肿瘤转诊中心的汇总队列研究旨在招募超过3,200名患者，并评估其他因素，如患者无病生存时间、疾病风险以及长期生存的预后因素。不幸的是，这些观察性研究无法解释选择偏倚或有效控制相关肿瘤特征。在我们仔细考虑最佳试验设计时，有几个重要的考虑因素。首先是研究的主要终点。如前所述，总生存期甚至无进展生存期虽然高度相关，但可能不是最突出的以患者为中心的终点。相反，经过验证的生活质量指标、非计划入院率以及无梗阻生存期应被视为关键的患者中心结局指标，用于追踪患者在疾病过程中的体验。虽然没有放之四海而皆准的方法，但开发一项精心设计的随机对照试验，纳入这些方法学考虑，对于明确确定原发肿瘤切除在无症状转移性小肠NETs患者中的作用，并指导基于证据的临床决策至关重要。
