Nature：首次利用碱基编辑技术揭示人类早期发育的关键基因

　　

剑桥大学洛克滋养层研究中心领导的研究表明，基因组编辑技术可用于改变人类胚胎细胞中的单个基因，从而能够以无与伦比的细节研究非常早期的人类发育。

这种技术被称为碱基编辑，是基因组编辑技术CRISPR/Cas9的更精确版本。它可以改变人类基因组中大约30亿个碱基对中的单个核苷酸碱基对——DNA的基本组成部分。

通过碱基编辑，研究人员阻断了早期人类胚胎中一种叫做NANOG的基因，并发现早期胚胎的细胞不能发育成更特化的多能细胞，也就是后来形成身体的外胚层细胞。

研究结果揭示了NANOG在人类胚胎发育中的关键作用，并帮助科学家更好地了解卵子受精后最初几天人类胚胎是如何发育的。

没有NANOG，后来成为胎盘和卵黄囊的细胞——支持胚胎发育的组织——仍然可以形成。

虽然人类胚胎碱基编辑之前已经报道过，但这是首次将该技术用于研究人类胚胎的基因功能。结果表明，该技术的极高精度降低了意外染色体异常的可能性，这种情况可能发生在另一种更广泛使用的CRISPR/Cas9版本中。

更多地了解人类发育所需基因的作用，如NANOG，可以在未来帮助提高试管婴儿成功率，更好地了解早期妊娠丢失。

碱基编辑在未来也有可能用于编辑人类胚胎中使人衰弱的遗传疾病（如囊性纤维化和亨廷顿舞蹈病）的特定基因，以防止这些疾病遗传给后代。然而，目前在英国，这在法律上是不允许的。在任何未来的临床应用之前，都需要广泛的安全性测试、技术的进一步发展以及广泛的公众辩论和支持。

碱基编辑代表了传统CRISPR/Cas9的重大进步，因为它导致意外染色体错误的风险要低得多。这项研究的负责人、剑桥大学洛克滋养层研究中心的 Kathy Niakan教授说：“碱基编辑可以精确地将大约30亿个碱基对的整个人类基因组中的单个核苷酸碱基对改变为另一个碱基对，这是一项令人难以置信的壮举。”

她补充说：“我们的研究结果表明，NANOG基因对多能细胞的发育至关重要，多能细胞是人类发育的基础。”

多能细胞可以在体内发育成任何其他类型的细胞，并广泛用于生物医学研究，从药物测试到疾病建模。人类胚胎干细胞是多能性的，产生于胚胎发育中具有高水平NANOG激活的部分。这使得科学家们怀疑NANOG在它们的形成中起着重要的作用。

“碱基编辑的精确性是上一代基因组编辑技术的重要进步。这使我们更有信心研究早期人类发展。”剑桥大学洛克滋养层研究中心的研究员Oliver Bower说。

他补充说：“通过确定像NANOG这样的基因如何控制多能细胞的发育，我们可以使用于生物医学研究的干细胞系统更加可预测和可靠。”

人类的发展并不总是遵循老鼠的蓝图

几十年的动物研究，特别是对小鼠的研究，对于确定NANOG是一个可能在早期发育中发挥重要作用的基因至关重要。但这项研究表明，NANOG在人类和小鼠胚胎中的功能并不相同。

在先前的小鼠研究中，NANOG的缺失破坏了外胚层和卵黄囊——一种支持胚胎发育的组织。在这项人类胚胎研究中，NANOG的缺失主要影响外胚层，即未来的成体细胞系。

到目前为止，还不可能直接研究NANOG在人类胚胎中的功能，因为现有的基因组编辑技术，如传统的CRISPR/Cas9，会对DNA造成太多意想不到的损害。这项工作强调了直接调查人类发展的重要性。

“考虑到NANOG基因在小鼠胚胎发育中的重要性，我们已经预测到NANOG基因将在人类发育中发挥非常重要的作用。我们发现NANOG在人类和老鼠身上的功能有些不同，这意味着我们对该基因作用的假设并没有在物种间完全转移。”

遵守道德和法律

研究中使用的胚胎、卵子和精子都是接受过体外受精治疗的夫妇捐赠的未使用样本。大多数捐赠者已经完成了他们的家庭，并希望他们多余的胚胎、卵子或精子用于研究。

受精后的胚胎只在实验室中培养了六天半，然后就会死亡。

这项研究是在人类受精和胚胎学管理局（HFEA）的研究许可和严格监管下进行的，HFEA是英国政府监督生育治疗和研究的独立监管机构。这项研究也得到了纽卡斯尔和北泰恩赛德研究伦理委员会的审查和批准。

这项研究今天发表在《自然》杂志上。

该研究由剑桥大学洛克滋养细胞研究中心的科学家与莫纳什大学、哈佛大学和麻省理工学院布罗德研究所、弗朗西斯克里克研究所、MRC分子生物学实验室的同事以及伯恩霍尔诊所、纽卡斯尔生育中心、辅助生殖和妇科中心、创造生育和生殖和遗传健康中心的临床合作者合作进行。